Rang e Dale: Farmacologia
Quimiocinas
são as chaves reguladoras da maioria das manifestações da resposta
inflamatória. A discussão que existia, acerca de qual dos dois é
efetivamente o principal dinamizador da inflamação, terminou quando se
percebeu que isso varia de acordo com o tipo e doença. Na doença
autoimune (p. ex., artrite reumatoide, em que o sistema imunitário
adaptativo é ativado), o TNF parece ser a influência predominante, e o
bloqueio da sua ação é efetivo em nível terapêutico. Nas doenças
autoinflamatórias (p. ex., gota, em que apenas há envolvimento do sistema
inato), a IL-1 parece ser o mediador-chave (Dinarello et al., 2012). O TNF-
α e a IL-1 são alvos importantes para a biofarmacêutica anti-inflamatória
(ver Capítulos 5 e 27).
Nem todas as interleucinas são pró-inflamatórias: algumas, incluindo o
fator de crescimento de transformação (TGF)-β, IL-4, IL-10 e IL-13, são
substâncias anti-inflamatórias potentes. Elas inibem a produção de
quimiocinas e as respostas conduzidas pelas células T-helper (auxiliares)
(Th) 1, cuja ativação inapropriada se relaciona com a patogênese de várias
doenças.
QUIMIOCINAS
As quimiocinas são definidas como citocinas quimiotáxicas que controlam
a migração de leucócitos, funcionando como coordenadoras de tráfego
celular durante reações imunológicas e inflamatórias. Mais uma vez, a
nomenclatura (e a classificação) é confusa, visto que alguns mediadores que
não são citocinas também controlam o movimento dos leucócitos (C5a,
LTB 4, f-Met-Leu-Phe etc.; ver Figura 7.2), e muitas quimiocinas têm mais de um nome. Além disso, muitas quimiocinas apresentam outras ações,
como a desgranulação de mastócitos ou a promoção da angiogênese.
Mais de 40 quimiocinas foram identificadas. Todas são constituídas por
peptídios altamente homólogos de 8 a 10 kDa, sendo geralmente
classificadas em grupos, de acordo com a configuração dos resíduos de
cisteína nas suas cadeias polipeptídicas. As quimiocinas com uma cisteína
são conhecidas como quimiocinas C. Se existirem dois resíduos adjacentes,
são chamadas de quimiocinas C-C. Outros membros têm cisteínas
separadas por um (quimiocinas C-X-C) ou três outros resíduos (quimiocinas
C-XXX-C).
As quimiocinas C-X-C (o principal exemplo é a IL-8; ver Figura 7.2)
atuam em neutrófilos e estão envolvidas predominantemente nas respostas
inflamatórias agudas. As quimiocinas C-C (os principais exemplos são
eotaxina, MCP-1 e RANTES)6 atuam em monócitos, eosinófilos e outras
células, e estão envolvidas predominantemente nas respostas inflamatórias
crônicas.
▼ De modo geral, as quimiocinas atuam por meio de receptores
acoplados à proteína G, cuja expressão alterada ou inapropriada tem
implicações na esclerose múltipla, no câncer, na artrite reumatoide e em
algumas doenças cardiovasculares (Gerard e Rollins, 2001). Alguns
tipos de vírus (herpes-vírus, citomegalovírus, poxvírus e membros da
família dos retrovírus) podem exaurir o sistema de quimiocinas e
subverter as defesas do hospedeiro (Murphy, 2001). Alguns produzem
proteínas que mimetizam quimiocinas ou receptores de quimiocinas do
hospedeiro, alguns atuam como antagonistas dos receptores de
quimiocinas e outros, ainda, se fazem passar por fatores de crescimento
ou fatores angiogênicos. O vírus da imunodeficiência humana (HIV)
causador da AIDS é responsável pela mais audaciosa exaustão do
sistema de quimiocinas do hospedeiro. Este vírus tem uma proteína
(gp120) no seu envelope que reconhece e se liga a receptores CD4 da