Rang e Dale: Farmacologia
Ácido fólico e vitamina B12
Ferro
• Ferro é importante para a síntese de hemoglobina, mioglobina, citocromos e outras
enzimas
• 3+ 2+ Íon férrico (Fe ) precisa ser convertido em íon ferroso (Fe) para ser absorvido no trato
gastrintestinal
• A absorção envolve transporte ativo para as células da mucosa no duodeno e jejuno (o íleo
proximal), de onde pode ser transportado para o plasma e/ou armazenado
intracelularmente em forma de ferritina
• Ferro corporal total é controlado exclusivamente pela sua absorção; na de ciência de ferro,
mais ferro é transportado para o plasma e armazenado como ferritina na mucosa do
jejuno
• A perda de ferro ocorre basicamente por descamação de células mucosas que contêm
ferritina
• Ferro no plasma encontra-se ligado à transferrina, e a maior parte é usada para
eritropoese. Parte é armazenada como ferritina em outros tecidos. O ferro de eritrócitos
senescentes entra no plasma para ser reutilizado
• A principal preparação terapêutica é o sulfato ferroso; o sacarato de ferro pode ser
administrado por infusão intravenosa
• Os efeitos adversos incluem distúrbios gastrintestinais. A ingestão de altas doses causa
efeitos tóxicos graves; tal intoxicação aguda pode ser tratada com desferroxamina, um
quelante de ferro também usado na sobrecarga crônica de ferro em doenças como a
talassemia.
ÁCIDO FÓLICO E VITAMINA B12
A vitamina B 12 e o ácido fólico, necessários para a síntese de DNA e, consequentemente, para a proliferação celular, são constituintes essenciais
da dieta humana. Suas ações bioquímicas são interdependentes (ver boxe de
pontos-chave, p. 339), e o tratamento com ácido fólico corrige algumas,
mas não todas, das características da deficiência de vitamina B12. A
deficiência de vitamina B 12 ou de ácido fólico afeta os tecidos com renovação (turnover) celular rápida, particularmente a medula óssea.
Entretanto, a deficiência de vitamina B 12 também causa alterações neuronais importantes, as quais não são corrigidas (ou podem até piorar) pelo
tratamento com ácido fólico. A deficiência dessas vitaminas causa
hematopoese megaloblástica, na qual ocorre diferenciação eritroblástica
alterada e eritropoese defeituosa na medula óssea. Surgem precursores
eritrocíticos grandes anormais na medula, com uma alta relação RNA:DNA
decorrente da diminuição da síntese de DNA. Os eritrócitos circulantes
anormais (“macrócitos” – p. ex., eritrócitos grandes) são células grandes e
frágeis, geralmente com morfologia distorcida. A anemia é geralmente
acompanhada de leucopenia moderada e trombocitopenia (i. e., contagem
baixa de leucócitos e plaquetas), e os núcleos dos leucócitos
polimorfonucleares (PMN) são estruturalmente anormais
(hipersegmentados – quando os jovens PMN amadurecem, o seu núcleo
adquire “lóbulos” com forma de pequenas protuberâncias, levando à
hipersegmentação em células pós-maduras. Os núcleos dos megaloblastos –
os precursores dos eritrócitos macrócitos em pacientes com deficiência de
B12 ou ácido fólico – são funcionalmente assíncronos e fracamente ativos, comparados com as células com menos quantidade de ferro. As alterações
neurológicas causadas pela deficiência de vitamina B 12 incluem neuropatia
periférica e demência, assim como degeneração combinada subaguda3 da
medula espinal. A deficiência de ácido fólico é causada por insuficiência dietética, especialmente durante o aumento da demanda (p. ex., durante a
gravidez – especialmente importante devido à conexão entre deficiência de
folato e defeitos do tubo neural do feto [ver Capítulo 58], ou devido à
hemólise crônica em pacientes com hemoglobinopatias como a anemia
falciforme – ver p. 341). A deficiência de vitamina B12, entretanto, geralmente decorre de diminuição da absorção (p. 338).
Ácido fólico
Alguns aspectos da estrutura e do metabolismo do folato são abordados nos
Capítulos 51 e 57, visto que vários fármacos antibacterianos e
antineoplásicos importantes são antimetabólitos que interferem na síntese
de folato (também conhecido como vitamina B 9) em microrganismos ou células tumorais. O fígado e as verduras verdes são fontes ricas de folato.
Em adultos sadios fora da gestação, a necessidade diária é de cerca de 0,2
mg, mas esta se encontra aumentada durante a gravidez. O desenvolvimento
neural fetal saudável, em particular, requer quantidade suficiente de folatos
na dieta da mãe, levando, ainda, a defeitos no seu desenvolvimento neural
fetal caso estas quantidades sejam insuficientes.
■ Mecanismo de ação
A redução do ácido fólico, catalisada pela di-hidrofolato redutase em dois
estágios, gera di-hidrofolato (FH 2) e tetra-hidrofolato (FH4), cofatores que transferem grupamentos metil (transferências de um carbono) em várias
vias metabólicas importantes. O FH4 é essencial para a síntese do DNA devido ao seu papel como cofator na síntese de purinas e pirimidinas.
Também é necessário para as reações que envolvem o metabolismo de
aminoácidos.
O FH4 é importante para a conversão do desoxiuridilato monofosfato (DUMP) a desoxitimidilato monofosfato (DTMP). Essa reação é limitante
na síntese de DNA em mamíferos e é catalisada pela timidilato sintetase,
com o FH4 atuando como doador de metil.
■ Aspectos farmacocinéticos
Terapeuticamente, o ácido fólico é administrado por via oral e absorvido no
íleo. O metil-FH4 é a forma na qual o folato geralmente é transportado no sangue e entra nas células. Ele é funcionalmente inativo até ser desmetilado
em uma reação dependente de vitamina B 12 (p. 338). O folato é captado pelos hepatócitos e pelas células da medula óssea por transporte ativo.
Dentro das células, o ácido fólico é reduzido e recebe um grupo formil
antes de ser convertido à forma ativa de poliglutamato. O ácido folínico,
um FH4 sintético, é convertido muito mais rapidamente à forma de poliglutamato.
Usos clínicos do ácido fólico e da vitamina B (hidroxocobalamina) 12
Ácido fólico (vitamina B9)
• Tratamento de anemia megaloblástica resultante da de ciência de folato, que pode ser
causada por:
– Dieta pobre (comum em alcoólatras)
– Síndromes de má absorção
– Fármacos (p. ex., fenitoína)
• Tratamento ou prevenção de toxicidade por metotrexato, um antagonista do folato (ver
Capítulos 27 e 57)
• Pro laticamente em indivíduos com risco de desenvolver de ciência de folato, por
exemplo:
– Mulheres grávidas e antes da concepção (especialmente se houver risco de defeitos
congênitos)
– Prematuros
– Pacientes com anemias hemolíticas crônicas graves, incluindo as hemoglobinopatias
(p. ex., anemia falciforme).
Vitamina B12 (hidroxocobalamina)
• Tratamento da anemia perniciosa e outras causas de de ciência de vitamina B 12
• Pro laticamente após cirurgias que removam o local de produção do fator intrínseco
(estômago) ou de absorção de vitamina B 12 (íleo terminal).
■ Efeitos adversos
Não ocorrem efeitos indesejados mesmo com altas doses de ácido fólico –
exceto, possivelmente, na presença de deficiência de vitamina B12, quando é possível que a administração de ácido fólico possa melhorar a anemia e ao mesmo tempo exacerbar a lesão neurológica. Por isso, é importante
determinar se a anemia megaloblástica é causada por deficiência de folato
ou de vitamina B 12 e tratá-la apropriadamente.
Vitamina B12
A vitamina B 12, também denominada cobalamina, corrige a anemia
perniciosa. A preparação da vitamina B 12 usada em terapia é a hidroxocobalamina, derivada de culturas de microrganismos. As principais
fontes dietéticas são carne (especialmente o fígado, onde é armazenada),
ovos e laticínios. Para serem ativas, as cobalaminas precisam ser
convertidas em metilcobalamina (metil-B12) ou 5’-
desoxiadenosilcobalamina (ado-B12). A dieta europeia de um indivíduo
médio contém 5 a 25 μg de vitamina B 12 ao dia, e a necessidade diária é de 2 a 3 g. A absorção requer fator intrínseco (uma glicoproteína secretada
pelas células parietais gástricas). A vitamina B12, complexada com o fator intrínseco, é absorvida por transporte ativo no íleo terminal. O estômago
normal secreta fator intrínseco em grande excesso, mas em pacientes com
anemia perniciosa (uma doença autoimune em que ocorre atrofia da mucosa
gástrica) ou após gastrectomia total, o fornecimento de fator intrínseco é
inadequado para a manutenção da absorção de vitamina B12 a longo prazo. A remoção cirúrgica do íleo terminal, por exemplo, para tratamento da
doença de Crohn (ver Capítulo 31), pode também prejudicar a absorção de
B12.
A vitamina B12 é transportada no plasma por proteínas de ligação chamadas transcobalaminas. É armazenada no fígado, com uma quantidade
total no organismo de aproximadamente 4 mg. Esse estoque é tão
desproporcionalmente grande em comparação à necessidade diária que, se a
absorção de vitamina B 12 for subitamente interrompida – como ocorre após gastrectomia total – somente dentro de 2 a 4 anos os sinais da deficiência se
manifestarão.
■ Mecanismo de ação
▼ A vitamina B12 é necessária para duas principais reações bioquímicas
em seres humanos.
Conversão de metil-FH4 em FH4. As atividades metabólicas da
vitamina B 12 e do ácido fólico estão ligadas à síntese de DNA. Também
é por meio dessa via que o tratamento com folato/vitamina B12 pode
diminuir a concentração sérica de homocisteína. Como o aumento das
concentrações de homocisteína pode gerar efeitos vasculares deletérios
(ver Capítulo 24, Tabela 24.1), este fato pode trazer potenciais
implicações terapêuticas e em saúde pública. A reação envolve a
conversão tanto de metil-FH4 a FH4 como de homocisteína a metionina.
A enzima responsável (homocisteína-metionina metiltransferase) requer
vitamina B 12 como cofator e metil-FH4 como doador de grupos metil. O
grupo metil de metil-FH 4 é primeiramente transferido para a vitamina
B12 e depois à homocisteína para formar metionina. A deficiência de
vitamina B12, então, aprisiona o folato na forma metil-FH4 inativa,
depletando, assim, as coenzimas folato poliglutamato necessárias para a
síntese de DNA. A síntese de metionina dependente de vitamina B12
também afeta a síntese de coenzimas folato poliglutamato por
mecanismo adicional. O substrato preferido para a síntese de
poliglutamato é o formil-FH4, e a conversão de FH4 a formil-FH4 requer
um doador de formato como a metionina.
Isomerização de metilmalonil-CoA em succinil-CoA. Esta reação de
isomerização é parte de uma via na qual o propionato é convertido em
succinato. Por meio desta via, o colesterol, os ácidos graxos de cadeia