Rang e Dale: Farmacologia
Volume de distribuição
náuseas causadas por agonistas dopaminérgicos, como a apomorfina,
usados para o tratamento dos estágios avançados da doença de Parkinson.
Isso é conseguido sem perda de efetividade, pois os receptores de dopamina
nos núcleos da base só são acessíveis a fármacos que tenham atravessado a
barreira hematencefálica.
O brometo de metilnaltrexona é um antagonista de receptor opioide μ
de ação periférica utilizado para o tratamento de constipação intestinal
induzida por opioides, como parte de um tratamento paliativo (ver Capítulo
43). Apresenta absorção gastrintestinal limitada e não atravessa a barreira
hematencefálica; portanto, não bloqueia os efeitos desejados dos opioides
no SNC. Diversos peptídios, incluindo a bradicinina, aumentam a
permeabilidade da barreira hematencefálica. Existe interesse em explorar
esse efeito para melhorar a penetração dos fármacos anticâncer no
tratamento de tumores cerebrais.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
O volume de distribuição aparente Vd (ver Capítulo 11) é definido como o volume necessário para conter a quantidade total do fármaco (Q) no
organismo, na mesma concentração presente no plasma (Cp):
É importante evitar a identificação, de modo muito rígido, de uma
determinada faixa de Vd com um determinado compartimento anatômico. Os fármacos podem atuar em concentrações muito baixas no
compartimento específico que dá acesso aos seus receptores. Por exemplo,
a insulina tem um Vd semelhante ao volume da água plasmática, mas exerce seu efeito em músculo, tecido adiposo e fígado por meio de receptores que
são expostos ao líquido intersticial, e não ao plasma (ver Capítulo 32).
Fármacos em grande parte confinados ao compartimento plasmático
O volume de plasma é de aproximadamente 0,05 l/kg de peso corporal.
Alguns fármacos, como a heparina (ver Capítulo 25), ficam confinados ao
plasma porque a molécula é muito grande para atravessar a parede dos
capilares com facilidade. Mais frequentemente, a retenção de um fármaco
no plasma após uma dose única reflete uma forte ligação às proteínas
plasmáticas. No entanto, é a fração livre do fármaco no líquido intersticial
que tem efeitos farmacológicos. Após doses repetidas, ocorre equilíbrio e o
Vd medido aumenta. Alguns corantes, como o azul de Evans, ligam-se tão
fortemente à albumina plasmática, que seu V d é usado experimentalmente para medir o volume plasmático.
Fármacos distribuídos no compartimento extracelular
O volume extracelular total é de aproximadamente 0,2 l/kg, e esse é o Vd aproximado para muitos compostos polares, tais como o vecurônio (ver
Capítulo 14), a gentamicina e a carbenicilina (ver Capítulo 52). Esses
fármacos não conseguem entrar com facilidade nas células por sua baixa
lipossolubilidade, não atravessando livremente a barreira hematencefálica
nem a placenta. Muitos biofármacos macromoleculares, especialmente
anticorpos monoclonais (ver Capítulo 5), distribuem-se no espaço
extracelular e alcançam os receptores de superfície das células, mas não
entram nas células facilmente. Os biofármacos com base em ácidos
nucleicos, que atuam no DNA e RNA intracelulares, são frequentemente
formulados em sistemas de liberação especiais (p. 131) que facilitam o
acesso ao interior da célula.
Distribuição na água do organismo
A água total do organismo representa em torno de 0,55 l/kg. Esse valor
aproxima-se da distribuição de muitos fármacos que atravessam as
membranas celulares facilmente, como a fenitoína (ver Capítulo 46) e o
etanol (ver Capítulo 50). A ligação dos fármacos fora do compartimento
plasmático, ou sua partição na gordura, aumenta o Vd acima do conteúdo total de água corporal. Consequentemente, também existem muitos
fármacos com Vd maior que o volume total da água corporal, tais como
morfina (ver Capítulo 43), antidepressivos tricíclicos (ver Capítulo 48) e
haloperidol (ver Capítulo 47). Tais fármacos não são removidos do
organismo com eficiência pela hemodiálise, que é, pois, inútil no tratamento
de superdosagens com esses agentes.
Distribuição dos fármacos
• Os principais compartimentos são:
– Plasma (5% do peso corporal)
– Líquido intersticial (16%)
– Líquido intracelular (35%)
– Líquido transcelular (2%)
– Gordura (20%)
• O volume de distribuição (Vd) é de nido como o volume de solvente no qual se encontra
todo o fármaco no corpo (Q) a uma concentração igual à plasmática medida (Cp), Vd = Q/Cp
• Fármacos que não são lipossolúveis cam con nados principalmente no plasma e no
líquido intersticial; a maioria não penetra no cérebro após uma dose aguda
• Os fármacos lipossolúveis chegam a todos os compartimentos, podendo acumular-se na
gordura
Para os fármacos que se acumulam fora do plasma (p. ex., na gordura ou ligados nos
•
tecidos), o Vd pode exceder o volume corporal total.
Interações farmacológicas causadas por alteração da absorção
(ver Capítulo 12 para uma abordagem geral das interações farmacológicas)
A absorção gastrintestinal é retardada por fármacos que inibem o
esvaziamento gástrico, como a atropina e os opioides, ou acelerada por
fármacos que promovem o esvaziamento gástrico (p. ex., a
metoclopramida; ver Capítulo 31). De modo alternativo, o fármaco A pode
interagir física ou quimicamente com o fármaco B no intestino e inibir a sua
absorção. Por exemplo, tanto o Ca2+ como o Fe2+ formam complexos insolúveis com a tetraciclina, retardando a sua absorção; a colestiramina,
uma resina de ligação ao ácido biliar, se liga a diversos fármacos (p. ex.,
varfarina, digoxina), inibindo a sua absorção se for administrada
simultaneamente. Outro exemplo é a adição de epinefrina a injeções de
anestésicos locais; a vasoconstrição resultante retarda a absorção dos
anestésicos, prolongando o efeito local (ver Capítulo 44). Atualmente, já é
utilizada a modelagem farmacológica para prever de forma quantitativa os
efeitos dos polimorfismos genéticos dos transportadores de fármacos no
intestino e nos hepatócitos, bem como das interações fármaco-fármaco
secundárias à competição por esses transportadores (Yoshida et al., 2013).
Interações farmacológicas causadas por alteração da
distribuição (ver Capítulo 12 para uma abordagem geral das interações farmacológicas)
Um fármaco pode alterar a distribuição de outro por competição por um
local de ligação comum na albumina plasmática ou na proteína tecidual,
mas essas interações raramente são clinicamente importantes, exceto se
forem acompanhadas por algum efeito na eliminação do fármaco (ver
Capítulos 10 e 12). O deslocamento de um fármaco do seu local de ligação
no plasma ou tecidos aumenta transitoriamente a concentração de fármaco
livre (não ligado). No entanto, isso é seguido de aumento da eliminação,
resultando em um novo estado de equilíbrio no qual a concentração total de
fármaco no plasma está reduzida, mas a concentração de fármaco livre é
igual à anterior, antes da introdução do segundo fármaco “deslocador”. As
consequências clínicas potencialmente importantes incluem:
• Dano devido ao aumento temporário na concentração de fármaco livre
antes de ser alcançado o novo estado de equilíbrio • Se a dose for ajustada de acordo com os valores da concentração
plasmática total, deve-se considerar que a faixa de concentração
terapêutica desejada será alterada pela coadministração de um fármaco
deslocador
• Quando o fármaco deslocador reduz também a eliminação do primeiro,
de tal modo que a concentração livre seja aumentada não somente de
maneira aguda, mas também de forma crônica ao novo estado de
equilíbrio, pode seguir-se toxicidade grave.
Embora muitos fármacos tenham apreciável afinidade pela albumina
plasmática e, portanto, possam ter potencial de interagir nesse sentido, há
poucos exemplos de interações desse tipo clinicamente importantes. Os
fármacos ligados a proteínas, que são administrados em doses
suficientemente elevadas para agir como agente de deslocamento, incluem
diversas sulfonamidas e o hidrato de cloral; o ácido tricloroacético, um
metabólito do hidrato de cloral, liga-se fortemente à albumina plasmática. O
deslocamento da bilirrubina da albumina por tais fármacos, em neonatos
prematuros ictéricos, pode ter consequências clinicamente desastrosas: o
metabolismo da bilirrubina está subdesenvolvido no fígado prematuro e a
bilirrubina não ligada pode atravessar a barreira hematencefálica imatura e
causar kernicterus (coloração dos núcleos da base pela bilirrubina). Isso
provoca um distúrbio de movimento intolerável e permanente conhecido
como coreoatetose, caracterizado por movimentos involuntários de
contorção e flexão na criança.
A dose de fenitoína é ajustada de acordo com a verificação de sua
concentração no plasma, e tal medição não distingue rotineiramente a
fenitoína ligada da livre (i. e., ela reflete a concentração total do fármaco).
A introdução de um fármaco que a desloca, em paciente epiléptico cuja
condição é estabilizada com a fenitoína (ver Capítulo 46), reduz a concentração plasmática total desse fármaco devido ao aumento da