Rang e Dale: Farmacologia
Estimulantes psicomotores
comportamentais e mecanismos de ação.
ESTIMULANTES PSICOMOTORES
A Tabela 49.1 lista os principais estimulantes psicomotores e seus
mecanismos de ação e usos clínicos.
ANFETAMINAS1
A DL-anfetamina(speed), o seu dextroisômero ativo dextroanfetamina
(bolinha), e a metanfetamina(cristal ou ice) apresentam propriedades
químicas e farmacológicas muito semelhantes (Figura 49.1).
■ Efeitos farmacológicos
As anfetaminas agem mediante liberação de monoaminas, principalmente a
dopamina (DA) e a norepinefrina (NE), a partir de terminações nervosas no
cérebro, e o fazem de diversas formas. Elas são substratos para os
transportadores de captação de monoamina da membrana plasmática
neuronal DAT e NET, mas não SERT (ver Capítulos 15, 16 e 40), agindo
dessa maneira como inibidores competitivos, reduzindo a recaptação de DA
e NE. Além disso, elas entram nos terminais nervosos por meio dos
processos de recaptação ou por difusão e interagem com a bomba
monoamina vesicular VMAT-2 para inibir a captação para dentro das
vesículas sinápticas da DA e NE citoplasmáticas. As anfetaminas são
captadas para dentro das vesículas de armazenamento pela VMAT-2 e
deslocam as monoaminas endógenas das vesículas para dentro do
citoplasma. Em altas concentrações, as anfetaminas podem inibir a
monoamina oxidase, que sem elas degradaria as monoaminas
citoplasmáticas, e os inibidores da monoamina oxidase (ver Capítulo 48) aumentam os efeitos da anfetamina. As monoaminas citoplasmáticas
podem, então, ser transportadas para fora das terminações nervosas por
intermédio dos transportadores DAT e NET da membrana plasmática
trabalhando no sentido oposto, um processo que se pensa ser facilitado pela
ligação da anfetamina a esses transportadores. Todos estes se juntam para
aumentar a concentração extracelular de DA e NE nas imediações da
sinapse (ver Capítulos 15 e 40).
Em animais, a administração prolongada resulta em degeneração das
terminações nervosas que contêm monoaminas e, eventualmente, em morte
celular. Esse efeito é observado com doses tóxicas e provavelmente deve-se
ao acúmulo de metabólitos reativos dos compostos originais dentro das
terminações nervosas. Em estudos de imagem de cérebros humanos, foi
observada uma redução de DAT e receptores D 2 no cérebro de usuários de anfetamina. No entanto, não está claro se isso se deve à exposição
prolongada à substância, levando a dano nervoso, ou se é uma patologia
subjacente que foi responsável pela procura do fármaco em primeira
instância.
Tabela 49.1 Principais estimulantes psicomotores do
sistema nervoso central.
Substâncias Modo(s) de ação Signi cado clínico Notas
Anfetamina e compostos Liberação de DA e NE Dexanfetamina usada para Risco de dependência, efeitos
relacionados (p. ex., Inibição da captação de DA e tratar TDAH em crianças; de colaterais simpaticomiméticos
dexanfetamina, NE outra forma, uso clínico e hipertensão pulmonar
metanfetamina) muito limitado Alguns usam Mais importantes como
para tratar narcolepsia substâncias de uso abusivo
Fenetilina é um profármaco que é degradado para liberar
tanto anfetamina quanto
teo lina. É um fármaco de uso
abusivo popular em países
árabes
Estruturalmente relacionado
com as anfetaminas (ver Figura
Inibição da captação de DA e Usado para tratar TDAH em
Metilfenidato 49.1)
NE crianças
O etilfenidato tem ações semelhantes
Pode ser útil para reduzir a
Moda nila Inibição da recaptação de DA fadiga e aumentar a —
cognição
Risco de dano fetal
Inibição da captação de DA, Ocasionalmente usada para
Principal substância de uso
Cocaína 5-HT e NE anestesia nasofaríngea e
abusivo
Anestésico local oftalmológica (ver Capítulo
44)
Outras substâncias
relacionadas são 3,4-
Pode ter potencial no metilenodioxianfetamina
Libera 5-HT e inibe a
MDMA (ecstasy) tratamento do transtorno do (MDA), 4-bromo-2,5-
captação
estresse pós-traumático dimetoxifenetilamina (2CB)
e 4-metiltioanfetamina (4-MTA)
Frequentemente adicionada a,
ou vendida como MDMA, a
Parametoxianfetamina Libera 5-HT e bloqueia a
— parametoximetanfetamina
(PMA) captação
(PMMA) é semelhante, mas
menos potente
Metilona Inibe a captação de NE, DA e — Derivado da catinona contendo
5-HT o anel dioxi da MDMA
Etilona e butilona são semelhantes
Tem propriedades semelhantes
às de MDMA e anfetamina
Exemplos incluem 1-
Libera 5-HT e NE e inibe a
Derivados do benzofurano — (benzofurano-5-il)-
captação
propano-2-amina (5APB) e 1-(benzofurano-6-il)-
propano-2-amina (6APB)
Substância de uso abusivo
Inibição da captação de DA e Derivada da catinona
Mefedrona —
5-HT Metedrona e mexedrona
são semelhantes
Inibição da captação de DA,
Benzilpiperazina (BZP) NE e 5-HT Agonista α-2 — Substância de uso abusivo adrenorreceptor, agonista 5-
HT2A
Teo lina usada por ação nos Cafeína é um constituinte de
Inibição da fosfodiesterase
Metilxantinas (p. ex., músculos cardíaco e bebidas e tônicos. Também
Antagonismo dos receptores
cafeína, teo lina) brônquico (ver Capítulos 22 e está disponível na forma de
da adenosina A 2
29) comprimidos
Estimula e dessensibiliza os
Nicotina receptores nicotínicos (ver — —
Capítulos 14 e 40)
Estimulante leve presente na
noz de betel (noz-de-areca). O
Arecolina Agonista muscarínico — uso é disseminado em Índia,
Tailândia, Indonésia e outros
países asiáticos
TDAH, transtorno de dé cit de atenção com hiperatividade; DA, dopamina; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; NE, norepinefrina.
Figura 49.1 Estruturas de anfetamina, MDMA e substâncias relacionadas.
Os principais efeitos centrais das substâncias semelhantes à anfetamina
são:
• Estimulação locomotora
• Euforia e excitação
• Insônia
• Aumento da energia
• Anorexia
• Efeitos psicológicos a longo prazo: sintomas psicóticos, ansiedade,
depressão e alteração cognitiva.
Além disso, as anfetaminas têm ações simpaticomiméticas periféricas (ver
Capítulo 15), produzindo aumento da pressão arterial e inibição da
motilidade gastrintestinal.
Em seres humanos, as anfetaminas causam euforia; isso pode ser tão
intenso com a injeção intravenosa que é descrito como “orgástico”. Ratos
rapidamente aprendem a puxar uma alavanca para obter uma dose de anfetamina – um indício de que a substância é gratificante. Os seres
humanos se tornam confiantes, hiperativos e tagarelas, e diz-se que o desejo
sexual fica mais intenso. A fadiga, tanto física quanto mental, fica reduzida.
As anfetaminas (e fármacos semelhantes, como dexfenfluramina e
sibutramina) causam anorexia acentuada, mas com a administração
continuada, esse efeito desaparece e a ingestão de comida retorna ao
normal. Como tal, já não são usadas clinicamente para perda de peso (ver
Capítulo 33). São ineficazes para produzir perda de peso sustentada, e seus
efeitos no sistema nervoso central (SNC) e cardiovasculares são
prejudiciais.
Os efeitos colaterais das anfetaminas incluem sentimentos de ansiedade,
irritabilidade e desassossego. Doses altas podem induzir pânico e paranoia.
Os efeitos locomotores e gratificantes da anfetamina devem-se
principalmente à liberação de DA, em vez de NE, uma vez que tanto a
destruição do núcleo accumbens que contém DA (ver Capítulo 40) quanto a
administração de antagonistas do receptor D 2 (ver Capítulo 47) inibem essas respostas, que estão ausentes em ratos geneticamente modificados para não
possuírem DAT.
■ Uso crônico, tolerância e dependência
Se as anfetaminas forem usadas repetidamente ao longo de alguns dias,
pode desenvolver-se um estado de “psicose por anfetamina”, semelhante a
uma crise aguda de esquizofrenia (ver Capítulo 47), com alucinações,
paranoia e comportamento agressivo. Ao mesmo tempo, pode suceder-se o
desenvolvimento de comportamento repetitivo estereotipado. A semelhança
dessa condição com a esquizofrenia e a eficácia de fármacos antipsicóticos
para o seu controle é consistente com a teoria da DA para a esquizofrenia
(ver Capítulo 47).
A tolerância desenvolve-se rapidamente para os efeitos eufóricos e
anoréxicos das anfetaminas, porém mais lentamente para os outros efeitos.
A tolerância ocorre presumivelmente devido à depleção de DA nas
terminações nervosas.
A dependência psicológica às anfetaminas, uma consequência da
memória insistente da euforia, é bastante intensa (ver Capítulo 50). Quando
o consumo da substância é interrompido, em geral há um período de sono
profundo e, ao acordar, o sujeito sente-se letárgico, deprimido, ansioso,
irritado (algumas vezes até mesmo suicida) e faminto. Esses efeitos
posteriores podem ser o resultado da depleção dos estoques normais de DA
e NE. Estima-se que cerca de 10 a 15% dos usuários evoluam para
dependência completa, sendo o padrão usual o aumento da dose com o
desenvolvimento de tolerância, e depois ocorrem consumos excessivos
descontrolados, nos quais o usuário utiliza a substância repetidamente ao
longo de um ou mais dias, permanecendo continuamente intoxicado. Nessas
situações de consumo excessivo, doses altas podem ser utilizadas, com alto
risco de toxicidade, e a demanda pela substância afasta todos os outros
pensamentos.
Devido ao acesso ilimitado à anfetamina, animais de laboratório usam
quantidades tão grandes que morrem devido aos efeitos cardiovasculares
em alguns dias. Quando oferecidas quantidades limitadas, eles também
desenvolvem um padrão de dependência que inclui situações de consumo
excessivo.
■ Aspectos farmacocinéticos
As anfetaminas são prontamente absorvidas do trato gastrintestinal; no
entanto, para aumentar a intensidade do uso, elas podem ser inaladas ou
injetadas. Na forma de cristais, a base livre da metanfetamina pode ser acendida e fumada de forma semelhante ao crack (p. 627). As anfetaminas