Rang e Dale: Farmacologia
Efeitos farmacológicos do etanol
■ Efeitos nos neurônios do SNC
Os principais efeitos do etanol são no SNC, em que as suas ações
depressoras são semelhantes àquelas de anestésicos voláteis (ver Capítulo
42). Em nível neuronal, o efeito do etanol é depressor, apesar de aumentar a
atividade neuronal – presumivelmente pela desinibição – em algumas partes
do SNC, notavelmente na via mesolímbica dopaminérgica, que está
envolvida na recompensa. Os principais efeitos celulares agudos do etanol
que ocorrem em concentrações (5 a 100 mmol/l) relevantes para o consumo
de álcool por seres humanos são:
• Aumento da inibição mediada tanto por GABA quanto por glicina
• Inibição da entrada de Ca2+ através de canais de cálcio dependentes de
voltagem
• Ativação de certos tipos de canais de K+
• Inibição da função do receptor ionotrópico de glutamato
• Inibição do transporte de adenosina.
Para revisão, ver Harris et al. (2008).
O etanol aumenta a ação do GABA nos receptores GABAA de forma
semelhante aos benzodiazepínicos (ver Capítulo 45). No entanto, o seu
efeito é menor e menos consistente do que o dos benzodiazepínicos, e não
foi demonstrado um nítido efeito na transmissão sináptica inibitória no SNC
para o etanol. Isso pode ocorrer porque o efeito do etanol somente é visto
em alguns subtipos de receptor GABA A (ver Capítulo 39); por exemplo, foi
relatado que o subtipo de receptor GABA A extrassináptico α6β3δ é sensível ao etanol. O etanol também pode agir pré-sinapticamente para aumentar a
liberação de GABA.
O etanol aumenta a função do receptor de glicina devido à interação
direta com a subunidade α1 do receptor de glicina e a efeitos indiretos
mediados pela ativação de proteinoquinase C (PKC). O etanol também pode
aumentar a liberação de glicina a partir dos terminais nervosos.
O etanol reduz a liberação de transmissores em resposta à
despolarização do terminal nervoso ao inibir a abertura de canais de cálcio
dependentes de voltagem nos neurônios. Também reduz a excitabilidade
neuronal ao ativar canais de K+ retificadores de influxo ativados pela
proteína G (GIRK), bem como potencializa a atividade do canal de potássio
ativado por cálcio (BK).
Os efeitos excitatórios do glutamato são inibidos pelo etanol em
concentrações que produzem efeitos depressores do SNC in vivo. A
ativação do receptor NMDA é inibida em concentrações menores do etanol
do que as necessárias para afetar os receptores AMPA (ver Capítulo 39).
Outros efeitos produzidos pelo etanol incluem aumento dos efeitos
excitatórios produzidos pela ativação de receptores nAChR e 5-HT 3. A importância relativa desses vários efeitos nos efeitos gerais do etanol no
SNC não está clara.
Os efeitos depressores do etanol sobre a função neuronal assemelham-se
àqueles da adenosina agindo nos receptores A1 (ver Capítulo 17). Em sistemas de cultura celular, o etanol aumenta a adenosina extracelular ao
inibir a recaptação de adenosina, e há alguma evidência de que a inibição
do transportador de adenosina possa ser responsável por alguns dos seus
efeitos no SNC.
Opioides endógenos também têm participação nos efeitos do etanol
sobre o SNC, porque estudos tanto em seres humanos quanto em animais
mostram que o antagonista de receptor opioide naltrexona reduz a
recompensa associada ao etanol.
■ Efeitos comportamentais
Os efeitos da intoxicação aguda por etanol em seres humanos são bem
conhecidos e incluem fala arrastada, descoordenação motora, aumento da
autoconfiança e euforia. O efeito no humor varia entre indivíduos, com a
maioria tornando-se barulhenta e mais extrovertida, mas alguns ficando
taciturnos e mais recolhidos. Em níveis maiores de intoxicação, o humor
tende a ficar altamente lábil, com euforia e melancolia, agressão e
submissão geralmente ocorrendo em sucessão. A associação entre consumo
de álcool e violência está bem documentada.
O desempenho intelectual, motor e o discernimento sensorial ficam
prejudicados pelo etanol, mas os sujeitos geralmente são incapazes de julgar
isso por si próprios.12 Muito esforço foi feito para medir o efeito do etanol
no desempenho da condução de veículos na vida real, em vez de testes
artificiais sob condições experimentais. Em um estudo americano sobre
motoristas urbanos, viu-se que a probabilidade de estar envolvido em um
acidente não foi afetada com concentrações sanguíneas de etanol de até 50
mg/100 ml (10,9 mmol/l); com 80 mg/100 ml (17,4 mmol/l), a
probabilidade estava aumentada em quatro vezes e com 150 mg/100 ml
(32,6 mmol/l), cerca de 25 vezes. Na Escócia, dirigir com uma
concentração sanguínea de etanol maior que 50 mg/100 ml é ilegal,
enquanto no restante do Reino Unido o limite legal é de 80 mg/100 ml.
A relação entre a concentração plasmática de etanol e o seu efeito é
altamente variável. Uma certa concentração produz maior efeito quando a
concentração está aumentada do que quando está estável ou diminuída. Um
nível significativo de tolerância celular se desenvolve em consumidores
habituais, com o resultado de que é necessária uma concentração maior de
etanol plasmático para produzir um mesmo efeito. Em um estudo, ocorreu
“intoxicação extrema” (avaliada por uma bateria de testes que medeiam fala, marcha etc.) em 30% dos sujeitos entre 50 e 100 mg/100 ml e em 90%
dos sujeitos com mais que 150 mg/100 ml. Em geral, ocorre coma com
cerca de 400 mg/100 ml, e morte por insuficiência respiratória é provável
em níveis que excedam os 500 mg/100 ml.
O etanol aumenta significativamente – algumas vezes de forma perigosa
– os efeitos depressores de muitos outros fármacos no SNC, incluindo
benzodiazepínicos, antidepressivos, antipsicóticos e opioides.
■ Neurotoxicidade
Além dos efeitos agudos do etanol no sistema nervoso, a administração
crônica também causa dano neurológico irreversível (Harper e Matsumoto,
2005). Isso pode ser decorrente de etanol propriamente dito ou metabólitos
como acetaldeído ou ésteres de ácidos graxos, ou deficiências nutricionais
(p. ex., de tiamina) que são comuns em alcoólatras. Acredita-se que o
consumo excessivo produza maiores danos; provavelmente pelas altas
concentrações atingidas de etanol no cérebro e por fases repetidas de
abstinência entre os consumos excessivos. Consumidores pesados
geralmente apresentam convulsões e podem desenvolver demência
irreversível e dano motor associados ao afinamento do córtex cerebral
(visível como aumento ventricular), detectável por técnicas de imagem
cerebral. Também pode ocorrer degeneração do vérmis cerebelar, dos
corpos mamilares e outras regiões específicas do encéfalo, assim como
neuropatia periférica.
■ Efeitos em outros sistemas
O principal efeito cardiovascular agudo do etanol é produzir vasodilatação
cutânea, de origem central, que causa sensação de calor, mas, na verdade,
aumenta a perda de calor.13 Foi proposto que o consumo leve de álcool reduza a incidência de doença arterial coronariana ao aumentar os níveis
circulantes de lipoproteínas de alta densidade (HDL), diminuindo, assim, a
incidência de aterosclerose (ver Capítulo 24). A noção muito exacerbada de
que uma taça de vinho tinto por dia (vinho tinto contém o antioxidante
resveratrol) reduz a doença arterial coronariana tem sido criticada nos
últimos anos. O consumo moderado de etanol pode proteger contra doença
cardíaca isquêmica, especialmente em pessoas mais velhas, talvez por inibir
parcialmente a agregação plaquetária. Esse efeito ocorre com concentrações
de etanol no intervalo alcançado por consumo moderado (10 a 20 mmol/l) e
provavelmente resulta da inibição da formação do ácido araquidônico a
partir do fosfolipídio. No entanto, o consumo de quantidades excessivas de
álcool de forma crônica ou intermitente aumenta a pressão arterial, que é
um dos fatores de risco mais importantes para ter um infarto ou um AVE.
Diurese é um efeito conhecido do etanol. É causada pela inibição da
secreção do hormônio antidiurético, e a tolerância se desenvolve
rapidamente, de forma que a diurese não é sustentada. Há inibição
semelhante da secreção de ocitocina, que pode alentecer o trabalho de parto.
O etanol aumenta a secreção salivar e gástrica, talvez uma razão para a
popularidade de uma taça de xerez antes do jantar em algumas culturas. No
entanto, o consumo excessivo de aguardentes causa dano direto na mucosa
gástrica, levando à gastrite crônica. Isso, aliado ao aumento da secreção
ácida, consiste em fatores para a alta incidência de sangramento gástrico em
alcoólatras. A depressão do SNC predispõe a pneumonia por aspiração e
formação de abscessos no pulmão. Pancreatite aguda pode se tornar
crônica, com a formação de pseudocisto (coleções de fluido no saco
peritoneal), má absorção de gordura e, eventualmente, perda de função das
células B e diabetes melito dependente de insulina.
O etanol produz uma variedade de efeitos endocrinológicos. Em
particular, aumenta a produção de hormônios esteroides ao estimular a
adeno-hipófise a secretar hormônio adrenocorticotrófico. Entretanto, o
aumento na hidrocortisona plasmática comumente visto em alcoólatras (que
leva a uma “síndrome pseudo-Cushing” [ver Capítulo 34]) é parcialmente
devido à inibição do metabolismo da hidrocortisona no fígado pelo etanol.
Os efeitos tóxicos agudos no músculo são exacerbados por convulsões e
imobilidade prolongada; miosite grave (“rabdomiólise”) com mioglobinúria
pode levar a insuficiência renal aguda. A toxicidade crônica afeta
principalmente o músculo cardíaco, dando origem a cardiomiopatia
alcoólica e insuficiência cardíaca crônica.
O consumo crônico de etanol também pode resultar em
imunossupressão, levando ao aumento da incidência de infecções como
pneumonia (a vacina pneumocócica é importante em alcoólatras crônicos);
e a maior risco de câncer, especialmente de boca, laringe e esôfago.
Alcoólatras do sexo masculino geralmente têm disfunção erétil e
mostram sinais de feminilização. Isso está associado à síntese prejudicada
de esteroides testiculares, mas a indução de enzimas microssomais
hepáticas pelo etanol, com consequente maior taxa de inativação de
testosterona, também contribui.
■ Efeitos do etanol no fígado
Em conjunto com o dano cerebral, o dano hepático é a consequência grave
a longo prazo mais comum do consumo excessivo de etanol (Lieber, 1995).
O etanol aumenta o acúmulo de gordura no fígado mesmo depois de uma
única dose. O aumento do acúmulo de gordura (esteatose hepática) progride
para hepatite (i. e., inflamação do fígado) e, eventualmente, para necrose e
fibrose hepáticas irreversíveis. A cirrose é o estágio final, com fibrose extensa e focos de hepatócitos em regeneração que não estão corretamente
inseridos no sistema sanguíneo e biliar. O desvio do fluxo sanguíneo porta
ao redor do fígado cirrótico geralmente causa hipertensão portal e o
desenvolvimento de varizes esofágicas, que podem sangrar de maneira
súbita e catastrófica.
Com o consumo crônico de etanol, muitos outros fatores contribuem
para o dano hepático. Um deles é a desnutrição, uma vez que indivíduos
alcoólatras podem substituir muito da sua necessidade calórica a partir do
próprio etanol. Trezentos gramas de etanol (o equivalente a uma garrafa de
uísque) fornecem cerca de 2.000 kcal, mas, diferentemente de uma dieta
normal, não oferecem vitaminas, aminoácidos ou ácidos graxos. A
deficiência de tiamina é um fator importante para o dano neurológico
crônico. A deficiência de folato (ver Capítulo 26) também é comum em
alcoólatras, em geral associada à macrocitose de eritrócitos.
A incidência global de doença hepática crônica é uma função do
consumo cumulativo de etanol ao longo de muitos anos. Um aumento na
concentração plasmática da enzima hepática γ-glutamil transpeptidase (um
marcador da indução do citocromo P450, ver Capítulo 10) geralmente
levanta a suspeita de dano hepático relacionado ao etanol, apesar de não ser
específica para o etanol.
■ Efeito do etanol no desenvolvimento fetal
A ingestão de álcool, em especial nos 3 primeiros meses da gravidez,
aumenta os riscos de abortos, parto prematuro e baixo peso ao nascimento.
O efeito adverso no desenvolvimento fetal do consumo mais substancial de
etanol durante a gravidez foi demonstrado no início dos anos 1970, quando
foi cunhado o termo síndrome alcoólica fetal (SAF).
As características da SAF completa incluem:
• Desenvolvimento facial anormal, com olhos afastados, fissuras
palpebrais curtas e malares pequenos
• Circunferência craniana reduzida
• Atraso de crescimento
• Atraso mental e anormalidades comportamentais, geralmente sob a
forma de hiperatividade e dificuldade com integração social
• Outras anormalidades anatômicas, que podem ser maiores ou menores
(p. ex., anormalidades cardíacas congênitas, malformação dos olhos e
orelhas).
Um menor grau de dano, conhecido como distúrbio de desenvolvimento
neural associado ao álcool (DDNA), resulta em problemas
comportamentais e déficits cognitivo e motor, normalmente associados a
um tamanho reduzido do cérebro. A SAF completa ocorre em cerca de 3
para cada 1.000 nascidos vivos e afeta cerca de 30% das crianças nascidas
de mães alcoólatras. É raro com mães que bebem menos de 5 unidades/dia e
mais comum nas que bebem em excesso e esporadicamente consomem
quantidades muito maiores, resultando em picos de altos níveis de etanol. O
DDNA é cerca de três vezes mais comum. Apesar de não haver nenhum
nível seguro definido com clareza, não há evidência de que quantidades
menores do que cerca de 2 unidades/dia sejam prejudiciais. Não há um
período crítico da gravidez no qual o consumo de etanol provavelmente
leve a SAF, apesar de um estudo sugerir que a incidência de SAF se
correlaciona fortemente com o consumo de etanol no início da gravidez,
mesmo antes do reconhecimento da gravidez, sugerindo que não somente
mulheres grávidas mas também mulheres com possibilidade de engravidar
devam ser orientadas a não beber em excesso. Experimentos em
camundongos e ratos sugerem que o efeito no desenvolvimento facial pode
ser produzido bem no início da gravidez (até 4 semanas em seres humanos), enquanto o efeito no desenvolvimento cerebral é produzido depois (até 10