Rang e Dale: Farmacologia
Hipersensibilidade por desnervação
Como veremos nos capítulos subsequentes, tanto a membrana
plasmática quanto os transportadores vesiculares são alvos para muitos
fármacos. Definir o papel fisiológico e as propriedades farmacológicas
dessas moléculas tem sido o foco de muitas investigações.
HIPERSENSIBILIDADE POR DESNERVAÇÃO
Sabe-se, sobretudo pelos trabalhos de Cannon sobre o sistema simpático,
que quando um nervo é cortado e ocorre degeneração dos seus terminais, as
estruturas supridas por ele ficam hipersensíveis à substância transmissora
liberada pelos terminais. Desse modo, o músculo esquelético, que
normalmente responde à acetilcolina somente se esta for administrada em
uma dose elevada diretamente na circulação arterial, após a desnervação irá
responder contraindo-se na presença de quantidades muito menores. Outros
órgãos, como as glândulas salivares e os vasos sanguíneos, mostram
resposta semelhante de hipersensibilidade à acetilcolina e à norepinefrina
quando os nervos pós-ganglionares degeneram, existindo evidência de que
as vias no SNC sofrem do mesmo fenômeno.
Tabela 13.2 Exemplos de transmissores e cotransmissores
não adrenérgicos, não colinérgicos no sistema
nervoso periférico.
Transmissor Localização Função
Não peptídicos
ATP Neurônios pós-ganglionares simpáticos Despolarização/contração rápidas de células da
musculatura lisa (p. ex., vasos sanguíneos, canal
deferente)
GABA, 5-HT Neurônios entéricos Re exo peristáltico
Dopamina Alguns neurônios simpáticos (p. ex., rim) Vasodilatação
Nervos pélvicos Ereção
Óxido nítrico
Nervos gástricos Esvaziamento gástrico
Peptídicos
Facilita a ação constritora da norepinefrina; inibe
Neuropeptídio Y Neurônios pós-ganglionares simpáticos a liberação de norepinefrina (p. ex., vasos
sanguíneos)
Nervos parassimpáticos para as glândulas
Vasodilatação; cotransmissor com a acetilcolina
salivares
VIP
Inervação NANC da musculatura lisa das vias
Broncodilatação
respiratórias
Hormônio liberador de Despolarização lenta; cotransmissor com a
Gânglios simpáticos
gonadotro na acetilcolina
Despolarização lenta; cotransmissor com a
Substância P Gânglios simpáticos, neurônios entéricos
acetilcolina
Peptídio relacionado
Vasodilatação; extravasamento vascular;
com gene da Neurônios sensitivos não mielinizados
in amação neurogênica
calcitonina
5-HT, 5-hidroxitriptamina; ATP, adenosina trifosfato; GABA, ácido gama-aminobutírico; NANC, não noradrenérgico, não
colinérgico; VIP, peptídio intestinal vasoativo (do inglês, vasoactive intestinal peptide).
Figura 13.6 Principais cotransmissores em neurônios pós-ganglionares simpáticos
e parassimpáticos. Os diferentes mediadores geralmente fazem com que o órgão-alvo produza respostas rápidas, intermediárias ou lentas. ACh, acetilcolina; ATP, adenosina trifosfato; NE, norepinefrina; NO, óxido nítrico; NPY, neuropeptídio Y; VIP, peptídio intestinal vasoativo.
▼ Vários mecanismos contribuem para a hipersensibilidade por
desnervação, sendo que a extensão e os mecanismos desse fenômeno
variam de órgão para órgão. Os mecanismos identificados incluem os
seguintes (Luis e Noel, 2009).
• Proliferação de receptores. Particularmente acentuada no músculo esquelético, no qual o
número de receptores de acetilcolina aumenta 20 vezes ou mais após a desnervação; os
receptores, normalmente localizados na placa motora das fibras (ver Capítulo 14), espalham-se por toda a superfície. Em outros lugares, os aumentos no número de receptores são muito menores ou completamente ausentes
• Perda de mecanismos para a remoção de transmissores. Nas sinapses noradrenérgicas, a
perda da recaptação neuronal de norepinefrina (ver Capítulo 15) contribui substancialmente para a hipersensibilidade por desnervação. Nas sinapses colinérgicas, ocorre perda parcial de
colinesterases (ver Capítulo 14)
• Aumento da responsividade pós-juncional. As células musculares lisas ficam parcialmente
despolarizadas e hiperexcitáveis após a desnervação (em parte devido a uma redução da
atividade Na+ +-K-ATPase; ver Capítulo 4), e esse fenômeno contribui consideravelmente para a sua hipersensibilidade. Também pode ocorrer aumento da sinalização mediada pelo Ca2+, resultando em aumento do acoplamento excitação-contração.
Pode ocorrer hipersensibilidade, mas é menos acentuada, quando a
transmissão é interrompida por outros processos além da secção de nervo.
O bloqueio farmacológico da transmissão ganglionar, por exemplo, se
sustentado durante alguns dias, provoca algum grau de hipersensibilidade
dos órgãos-alvo. O bloqueio prolongado dos receptores pós-sinápticos
também provoca a proliferação dos receptores, tornando as células
hipersensíveis quando o agente inibidor é removido. Fenômenos como estes
são importantes no SNC, em que a hipersensibilidade pode provocar efeitos
de “rebote” quando fármacos que prejudicam a transmissão sináptica são
administrados durante algum tempo e posteriormente descontinuados.