Fármacos que afetam os neurônios noradrenérgicos

Extremidades frias. Este é um efeito comum, provavelmente devido à

perda da vasodilatação mediada pelos receptores β nos vasos cutâneos.

Teoricamente, é menos provável que os fármacos β 1 seletivos produzam esse efeito, que também pode ser menos pronunciado em pacientes tratados

com antagonistas β-adrenérgicos com propriedades vasodilatadoras

adicionais, mas ainda não está claro se isso ocorre na prática.

Outros efeitos adversos associados aos antagonistas de receptores β-

adrenérgicos não são o resultado óbvio do bloqueio desses receptores. Um

dos efeitos é a ocorrência de pesadelos, que são observados principalmente

com fármacos altamente lipossolúveis que penetram facilmente no cérebro,

como o propranolol.

 

FÁRMACOS QUE AFETAM OS NEURÔNIOS NORADRENÉRGICOS

Este capítulo enfatiza a transmissão simpática periférica. Contudo, os

mesmos princípios são aplicáveis para o SNC (ver Capítulo 40, em que

muitos dos fármacos aqui mencionados também agem). Os fármacos e

mecanismos principais são apresentados na Tabela 15.6.

 

Fármacos que interferem na síntese de norepinefrina

A α-metiltirosina, que inibe a tirosina hidroxilase, tem sido utilizada de

modo experimental, mas já não é usada na clínica. De fato, muito poucos

fármacos clinicamente importantes afetam diretamente a síntese de

norepinefrina. A carbidopa, um derivado da hidrazina da dopa, que inibe a

dopa descarboxilase, é um exemplo e é usada no tratamento do

parkinsonismo (ver Capítulo 41).

A metildopa, ainda usada no tratamento da hipertensão durante a

gravidez (ver Capítulo 23), é captada por neurônios noradrenérgicos, sendo então convertida no falso transmissor α-metilnorepinefrina. Essa substância

não é desaminada dentro do neurônio pela MAO, de modo que ela se

acumula e desloca a norepinefrina das vesículas sinápticas. A α-

metilnorepinefrina é liberada do mesmo modo que a norepinefrina, mas é

menos ativa que esta última nos receptores α1-adrenérgicos e, portanto, é menos eficaz na produção de vasoconstrição. Entretanto, é mais ativa nos

receptores pré-sinápticos (α2), de tal modo que o mecanismo de retroalimentação autoinibitório passa a operar mais efetivamente que o

normal, reduzindo assim a liberação do transmissor. Ambos os efeitos

(assim como um efeito central, provavelmente causado pelo mesmo

mecanismo celular) contribuem para a ação hipotensora. O fármaco produz

efeitos colaterais típicos de fármacos antiadrenérgicos de ação central (p.

ex., sedação), além de estar associado a riscos “fora do alvo” de reações

hemolíticas de fundo imunológico e hepatotoxicidade, de modo que,

atualmente, é pouco utilizado, exceto para hipertensão na segunda metade

da gravidez, em que existe uma experiência considerável e sem sinais de

perigo para o feto.

A 6-hidroxidopamina (idêntica à dopamina, exceto por um grupo

hidroxila adicional) é uma neurotoxina do tipo “cavalo de Troia”. Ela é

captada seletivamente por terminações nervosas noradrenérgicas, em que é

convertida a uma quinona reativa que destrói a terminação nervosa,

produzindo uma “simpatectomia química”. Os corpos celulares sobrevivem

e, por fim, a inervação simpática se restabelece. O fármaco mostra-se útil

para objetivos experimentais, mas não apresenta usos clínicos. Se injetado

diretamente no cérebro, destrói seletivamente as terminações nervosas que

o captam (i. e., dopaminérgicas, noradrenérgicas e adrenérgicas), mas não

atinge o cérebro se administrado sistemicamente.

A MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetra-hidropiridina; ver Capítulo

41) é uma toxina seletiva semelhante que atua nos neurônios

dopaminérgicos.

A droxidopa (di-hidroxifenilserina, L-DOPS) está sob investigação

para o tratamento da hipotensão. Ela penetra na barreira hematencefálica e é

um profármaco convertido em norepinefrina pela dopa descarboxilase,

contornando a etapa de hidroxilação catalisada por DBH. Aumenta a

pressão arterial pelo aumento da liberação de norepinefrina.

 

Fármacos que afetam o armazenamento de norepinefrina

A reserpina é um alcaloide do arbusto Rauwolfia, que foi usado na Índia

durante séculos para o tratamento de distúrbios mentais. A reserpina

bloqueia de forma potente o transporte de norepinefrina e outras aminas

para as vesículas de armazenamento, bloqueando o VMAT. A norepinefrina

passa a acumular-se então no citoplasma, em que é degradada pela MAO. O

conteúdo de norepinefrina dos tecidos cai e a transmissão simpática é

bloqueada. A reserpina também causa depleção de 5-HT e dopamina de

neurônios no cérebro, no qual tais aminas são transmissoras (ver Capítulo

40). Na atualidade, a reserpina é usada apenas experimentalmente, mas já

teve uso como fármaco anti-hipertensivo. Seus efeitos centrais,

especialmente a depressão, são provavelmente resultantes do

comprometimento da transmissão mediada por norepinefrina e por 5-HT no

cérebro (ver Capítulo 48), e constituíam um sério problema quando sua

dose era aumentada.

 

Fármacos que afetam a liberação de norepinefrina

Os fármacos podem afetar a liberação de norepinefrina de quatro principais

maneiras:

• Bloqueando diretamente a liberação (“fármacos bloqueadores de

neurônios”)

• Promovendo liberação de norepinefrina na ausência de despolarização

da terminação nervosa (fármacos simpatomiméticos de ação indireta)

• Interagindo com receptores pré-sinápticos que indiretamente inibem ou

aumentam a liberação induzida por despolarização; exemplos são

agonistas α2 (pp. 200-201), angiotensina II, dopamina e prostaglandinas

• Aumentando ou diminuindo os estoques disponíveis de norepinefrina

(p. ex., reserpina, ver acima; inibidores da MAO, ver Capítulo 48).

 

Fármacos bloqueadores de neurônios noradrenérgicos

Os fármacos “bloqueadores de neurônios” (p. ex., guanetidina) foram

descobertos em meados dos anos 1950, quando estavam sendo investigadas

alternativas para substituir os bloqueadores ganglionares no tratamento da

hipertensão. O principal efeito da guanetidina é inibir a liberação de

norepinefrina das terminações nervosas simpáticas. Ela tem pouco efeito na

medula da suprarrenal e nenhum nas terminações nervosas que liberam

outros transmissores, diferentes da norepinefrina. Fármacos relacionados

incluem bretílio, betanidina e debrisoquina (na atualidade, de interesse

principalmente como ferramenta para estudos sobre o metabolismo de

fármacos; ver Capítulo 12).

 

■ Efeitos

Os fármacos dessa classe reduzem ou abolem a resposta dos tecidos à

estimulação nervosa simpática, mas não afetam (ou podem potencializar) os

efeitos da norepinefrina circulante.

▼ O mecanismo de ação da guanetidina sobre a transmissão

noradrenérgica é complexo. Sendo um substrato para o NET (ver Tabela

15.6), ela se acumula seletivamente nas terminações nervosas

noradrenérgicas. Sua atividade inicial é decorrente do bloqueio da

condução dos impulsos nas terminações nervosas que seletivamente

acumulam o fármaco – atuando como anestésico local seletivo para

nervos noradrenérgicos, sendo a seletividade reduzida até sua captação

pelo NET nos terminais desses axônios. Como consequência, sua ação é

impedida por fármacos que bloqueiam o NET, como os antidepressivos

tricíclicos (ver Capítulo 48).

A guanetidina concentra-se também em vesículas sinápticas por meio

do transportador vesicular VMAT, possivelmente interferindo na sua

capacidade exocitótica e deslocando a norepinefrina. Desse modo, ela

causa depleção gradual e de longa duração da norepinefrina nas

terminações nervosas simpáticas, similar ao efeito da reserpina.

Grandes doses de guanetidina causam danos estruturais aos neurônios

noradrenérgicos, provavelmente devido ao seu acúmulo em alta

concentração nos terminais nervosos. Pode, portanto, ser usado de

maneira experimental como uma neurotoxina seletiva para neurônios

simpáticos.

A guanetidina, a betanidina e a debrisoquina não são mais usadas

clinicamente, agora que estão disponíveis fármacos anti-hipertensivos

superiores. Embora extremamente eficazes na redução de níveis

pressóricos elevados, produzem graves efeitos colaterais associados à

perda dos reflexos simpáticos. Os mais problemáticos incluem

hipotensão postural, diarreia, congestão nasal e falha na ejaculação.

Também não conseguem reduzir a pressão arterial de forma eficaz à

noite, quando os pacientes estão deitados.

 

Aminas simpatomiméticas de ação indireta ■ Mecanismo de ação e relações estrutura-atividade

A tiramina, a anfetamina e a efedrina estão estruturalmente relacionadas

à norepinefrina e, embora sejam muito menos potentes, têm efeitos

qualitativamente semelhantes. No entanto, em vez de agir diretamente sobre

os adrenorreceptores, elas atuam principalmente de forma indireta,

liberando a norepinefrina endógena a partir das terminações nervosas

simpáticas. Fármacos que agem de modo semelhante e são usados por seus

efeitos centrais (ver Capítulo 49) incluem o metilfenidato e a atomoxetina.

Esses fármacos têm ações apenas discretas sobre os receptores

adrenérgicos, mas são suficientemente parecidos com epinefrina para serem

transportados para o interior das terminações nervosas pelo NET. Uma vez

no interior das terminações nervosas, eles são internalizados nas vesículas

pelo VMAT em troca da norepinefrina, a qual escapa para o citosol. A

norepinefrina citosólica sai através do NET, em troca pela monoamina

exógena, para agir em receptores pós-sinápticos (Figura 15.7). O processo

de liberação não envolve exocitose e, portanto, suas ações não necessitam

da presença de Ca2+. Eles não são completamente específicos em suas ações

e agem em parte por efeito direto em receptores adrenérgicos, em parte

inibindo o NET (aumentando, assim, o efeito da norepinefrina liberada), e

em parte, ainda, inibindo a MAO.

Figura 15.7 O modo de ação da anfetamina, uma amina simpatomimética de ação

indireta. A anfetamina entra na terminação nervosa por meio do transportador de norepinefrina (NET) e penetra nas vesículas sinápticas via transportador vesicular de monoaminas (VMAT), em troca com a norepinefrina (NE), que se acumula no citosol. Parte da NE é degradada pela monoamina oxidase (MAO) no interior da terminação nervosa, enquanto outra parte escapa, em troca com a anfetamina por intermédio do transportador de norepinefrina, atuando então em receptores pós-sinápticos. A anfetamina também reduz a recaptura de NE por meio do transportador, potencializando, assim, a ação da NE liberada.

 

Como esperado, o efeito desses fármacos é fortemente influenciado por

outros fármacos que modificam a transmissão noradrenérgica. Assim, a

reserpina e a 6-hidroxidopamina abolem seus efeitos por depletarem a

norepinefrina das terminações nervosas. Por outro lado, os inibidores da

MAO potencializam fortemente seus efeitos, pois impedem a inativação do transmissor deslocado das vesículas dentro das terminações. A inibição da

MAO aumenta a ação particularmente da tiramina, porque essa substância

é, em si, um substrato para a MAO. Em geral, a tiramina da dieta é

destruída pela MAO na parede intestinal e no fígado antes de alcançar a

circulação sistêmica. Esse mecanismo não ocorre quando a MAO está

inibida, e assim a ingestão de alimentos ricos em tiramina, tais como queijo

fermentado (p. ex., Brie maturado), pode então provocar aumento súbito e

perigoso da pressão arterial. Os inibidores de NET, tais como a imipramina

(ver Tabela 15.6), interferem nos efeitos das aminas simpatomiméticas de

ação indireta por bloqueio de sua captura nas terminações nervosas.

Esses fármacos, especialmente a anfetamina, têm importantes efeitos no

SNC (ver Capítulos 49 e 50), que dependem de sua capacidade de liberar

não apenas norepinefrina, mas também 5-HT e dopamina das terminações

nervosas no cérebro. Uma importante característica dos efeitos das aminas

simpatomiméticas de ação indireta consiste no desenvolvimento de

acentuada tolerância. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina, por

exemplo, produzem respostas pressoras progressivamente menores. Isso

provavelmente é causado por depleção das reservas liberáveis de

norepinefrina. Verifica-se também o desenvolvimento de tolerância aos

efeitos centrais com a administração repetida.

 

■ Efeitos

Os efeitos periféricos das aminas simpatomiméticas de ação indireta

incluem broncodilatação, aumento da pressão arterial, vasoconstrição

periférica, aumento da frequência cardíaca e da força de contração do

miocárdio, e inibição da motilidade intestinal. Suas ações centrais são

responsáveis pelo seu significativo potencial de uso abusivo e pelas

limitadas aplicações terapêuticas (ver Capítulos 49, 50 e 59). Com exceção da efedrina, que ainda é utilizada como descongestionante nasal, em virtude

de sua ação central menor, esses fármacos não são mais usados por causa

dos seus efeitos simpatomiméticos periféricos.

 

Inibidores da captura de norepinefrina

A recaptura da norepinefrina liberada pelo NET constitui o mecanismo

mais importante de término de sua ação. Muitos fármacos inibem o NET, e

assim aumentam os efeitos tanto da atividade nervosa simpática como da

norepinefrina circulante. O NET não é responsável pela remoção da

epinefrina circulante, de modo que esses fármacos não afetam as respostas a

essa amina.

A principal classe de fármacos cuja ação primária é a inibição do NET é

constituída pelos antidepressivos tricíclicos (ver Capítulo 48), como, por

exemplo, a imipramina. Esses fármacos exercem seu principal efeito no

SNC, mas também causam taquicardia e arritmias cardíacas, refletindo seu

efeito periférico sobre a transmissão simpática. A cocaína, conhecida

principalmente pela sua tendência para causar uso abusivo (ver Capítulos

49 e 50) e pela atividade anestésica local (ver Capítulo 44), aumenta a

transmissão simpática, causando taquicardia e aumento da pressão arterial

(e após uso crônico, cardiomiopatia e hipertrofia cardíaca). Seus efeitos

centrais de euforia e excitação (ver Capítulo 49) são provavelmente

manifestação do mesmo mecanismo que atua por intermédio da dopamina e

da 5-HT no cérebro. A cocaína potencializa fortemente os efeitos da

norepinefrina em animais experimentais ou em tecidos isolados, desde que

as terminações nervosas simpáticas estejam intactas.

Muitos fármacos que agem principalmente em outras etapas da

transmissão simpática também inibem o NET em certo grau,

presumivelmente porque a molécula transportadora tem características estruturais em comum com outros locais de reconhecimento de

norepinefrina, tais como receptores e enzimas de degradação.

O transportador extraneuronal de monoaminas (EMT; do inglês,

extraneuronal monoamine transporter), que é importante na remoção da

epinefrina da circulação sanguínea, não é afetado pela maioria dos fármacos

que bloqueiam o NET. Contudo, é inibido pela fenoxibenzamina e por

vários corticosteroides (ver Capítulo 27). Essa ação dos corticosteroides

pode ter alguma relevância para seus efeitos terapêuticos em condições

como a asma, mas é provavelmente de importância menor.

Os principais locais de ação dos fármacos que afetam a transmissão

adrenérgica encontram-se resumidos na Figura 15.8.

 

Figura 15.8 Diagrama geral de uma terminação nervosa noradrenérgica, mostrando

os locais de ação de fármacos. EMT, transportador de monoaminas extraneuronais; MAO, monoamina oxidase; MeNE, metilnorepinefrina; NE, norepinefrina; NET, transportador neuronal de norepinefrina.

Fármacos que atuam nas terminações nervosas noradrenérgicas

 

• Fármacos que inibem a síntese de norepinefrina incluem:

– α-Metiltirosina: bloqueia a tirosina hidroxilase; não é usada clinicamente

– Carbidopa: bloqueia a dopa descarboxilase e é usada no tratamento do

parkinsonismo (ver Capítulo 41); exerce efeito pequeno na síntese de norepinefrina

• A α-metildopa dá origem a um falso transmissor (α-metilnorepinefrina), que é um

agonista α2-adrenérgico potente, causando, assim, uma forte retroalimentação pré-sináptica inibitória (bem como ações centrais). A sua utilização como agente anti-

hipertensor está limitada principalmente à gravidez

• A reserpina bloqueia o acúmulo de norepinefrinas nas vesículas pelo transportador

vesicular de monoaminas (VMAT), depletando, assim, os estoques de norepinefrina e

bloqueando a transmissão. É e caz na hipertensão, mas pode causar depressão grave.

Clinicamente obsoleta

• Os fármacos bloqueadores de neurônios noradrenérgicos (p. ex., guanetidina,

betanidina) são seletivamente concentrados nas terminações (captura pelo

transportador de norepinefrina [NET]) e em vesículas (captura pelo VMAT) e bloqueiam a

liberação do transmissor, parcialmente por ação anestésica local. São e cazes na

hipertensão, mas causam efeitos colaterais importantes (hipotensão postural, diarreia,

congestão nasal etc.), por isso atualmente são pouco utilizados

• A 6-hidroxidopamina é neurotóxica seletiva para neurônios noradrenérgicos, porque é

captada e convertida em um metabólito tóxico. É usada experimentalmente para destruir

neurônios noradrenérgicos. Não tem uso clínico

• As aminas simpatomiméticas de ação indireta (p. ex., anfetamina, efedrina, tiramina)

são acumuladas pelo NET e deslocam a norepinefrina das vesículas, possibilitando seu

escape. O efeito é muito aumentado pela inibição da monoamina oxidase (MAO), o que

pode levar à grave crise hipertensiva após ingestão de alimentos ricos em tiramina por

pacientes tratados com inibidores da MAO

• Os agentes simpatomiméticos de ação indireta são estimulantes do sistema nervoso

central. O metilfenidato e a atomoxetina são usados no tratamento do dé cit de

atenção com hiperatividade

• Os fármacos que inibem o NET incluem cocaína e fármacos antidepressivos tricíclicos.

Os efeitos simpáticos são aumentados por tais fármacos.

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

 

Geral

Robertson, D., Biaggioni, I., Burnstock, G., Low, P.A., Paton, G.F.R. (Eds.), 2012. Primer on the

autonomic nervous system, third ed. Academic Press, Elsevier, Amsterdam. (Excelente e

abrangente livro sobre todos os aspectos, incluindo farmacologia, do sistema nervoso autônomo.

De maneira alguma elementar, apesar do “primer” em seu título)

 

Receptores adrenérgicos

Ahles, A., Engelhardt, S., 2014. Polymorphic variants of adrenoceptors: pharmacology, physiology,

and role in disease. Pharmacol. Rev. 66, 598–637. (Visão geral abrangente das variantes de

adrenorreceptores no que diz respeito à modulação da função e expressão do receptor e do seu

papel na fisiologia e na doença)

Alexander, S.P.H., et al., 2015. The Concise Guide to Pharmacology 2015/16: G protein-coupled

receptors. Br. J. Pharmacol. 172, 5744–5869. (Síntese de artigos dos fármacos-alvo, incluindo

adrenorreceptores)

Baker, J.G., Hall, I.P., Hill, S.J., 2003. Agonist and inverse agonist actions of β-blockers at the human

β-adrenoceptor provide evidence for agonist-directed signalling. Mol. Pharmacol. 64, 1357– 2

1369. (Os β-bloqueadores diferem em sua capacidade de ativar e bloquear as vias cAMP e

proteinoquinase ativada por mitógeno, apontando para possíveis diferenças na eficácia clínica

entre os diferentes membros da classe)

Gilsbach, R., Hein, L., 2012. Are the pharmacology and physiology of α adrenoceptors determined 2

by α-heteroreceptors and autoreceptors respectively? Br. J. Pharmacol. 165, 90–102. (Defende a 2

importância dos autorreceptores versus os heterorreceptores na mediação das funções

fisiológicas dos antagonista α-adrenérgicos e as funções farmacológicas dos fármacos 2

agonistas dos adrenorreceptores α , respectivamente) 2

Guimaraes, S., Moura, D., 2001. Vascular adrenoceptors: an update. Pharmacol. Rev. 53, 319–356.

(Artigo sobre os papéis complexos de diferentes adrenorreceptores nos vasos sanguíneos)

Kahsai, A.W., Xiao, K.H., Rajagopal, S., et al., 2011. Multiple ligand-specific conformations of the

beta(2)-adrenergic receptor. Nature Chem. Biol. 7, 692–700. (Em oposição ao modelo de dois

estados da atividade dos receptores, existe uma variação significativa nas conformações dos

receptores provocadas por ligantes diferentes, o que tem implicações na concepção de novos

agentes terapêuticos)

Papay, R.S., Ting, S., Piascik, M.T., Prasad, S.V.N., Perez, D.M., 2013. α -Adrenergic receptors 1A

regulate cardiac hypertrophy in vivo through interleukin-6 secretion. Mol. Pharmacol. 83, 939–

948. (Evidência de que, no camundongo, a IL-6 é um importante mediador da hipertrofia

cardíaca de α -AR) 1A

Philipp, M., Hein, L., 2004. Adrenergic receptor knockout mice: distinct functions of 9 receptor

subtypes. Pharm. Ther. 101, 65–74.

 

Outros tópicos

Bermingham, D.P., Blakely, R.D., 2016. Kinase-dependent regulation of monoamine

neurotransmitter transporters. Pharmacol. Rev. 68, 888–953. (Revisa evidências para o controle

dependente de quinase de DAT, NET e SERT)

Biaggioni, I., 2017. The pharmacology of autonomic failure: from hypotension to hypertension.

Pharmacol. Rev. 69, 53–62. (Fascinante farmacologia aplicada de um distúrbio relativamente

incomum, mas altamente informativo)

Bristow, M.R., 2011. Treatment of chronic heart failure with beta-adrenergic receptor antagonists: a

convergence of receptor pharmacology and clinical cardiology. Circ. Res. 109, 1176–1194.

(Defende que existe “muito espaço para melhora da terapia antiadrenérgica, seja por meio de

novas abordagens que exploram as variações da biologia dos receptores e/ou da sinalização

intracelular, bem como pela busca através da farmacogenética”)

Eisenhofer, G., Kopin, I.J., Goldstein, D.S., 2004. Catecholamine metabolism: a contemporary view

with implications for physiology and medicine. Pharmacol. Rev. 56, 331–349. (Revisão que

rejeita numerosas falácias relativas às vias pelas quais as catecolaminas de diferentes fontes são

metabolizadas e eliminadas)

Elenkov, I.J., Wilder, R.L., Chrousos, G.P., et al., 2000. The sympathetic nerve – an integrative

interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol. Rev. 52, 595–

638. (Catálogo detalhado dos efeitos das catecolaminas e do sistema nervoso simpático no

sistema imunológico)

Gainetdinov, R.R., Caron, M.G., 2003. Monoamine transporters: from genes to behaviour. Annu.

Rev. Pharmacol. Toxicol. 43, 261–284. (Artigo de revisão com foco nas características de

camundongos transgênicos sem transportadores específicos de monoamina)

Léauté-Labrèze, C., Hoeger, P., Mazereeuw-Hautier, J., et al., 2015. A randomized, controlled trial of

oral propranolol in infantile hemangioma. N. Engl. J. Med. 372, 735–746. (Ensaio controlado

randomizado com desenho adaptativo identificando de modo elegante um regime de dose

altamente eficaz. Será que isso estimulará uma pesquisa mais “básica” sobre os mecanismos dos

adrenorreceptores β no crescimento e desenvolvimento de células endoteliais?)

Nonogaki, K., 2000. New insights into sympathetic regulation of glucose and fat metabolism.

Diabetologia 43, 533–549. (Revisão dos complexos efeitos mediados por receptores adrenérgicos

sobre o metabolismo em fígado, músculo e tecido adiposo)

Sacco, E., Bientinesi, R., 2012. Mirabegron: a review of recent data and its prospects in the

management of overactive bladder. Ther. Adv. Urol. 4, 315–324. (Farmacologia de um agonista

seletivo dos receptores β3-adrenérgicos, licenciado para tratar os sintomas de bexiga hiperativa)

____________

1 Dale estava começando a trabalhar nos laboratórios da indústria farmacêutica Wellcome, com a incumbência de verificar a potência de lotes de epinefrina que vinham da fábrica. Ele testou um lote no final de um dia de experimentação em um gato ao qual já havia administrado uma preparação de esporão de centeio. Como ele obteve queda na pressão arterial do animal em vez do esperado aumento, aconselhou que todo o lote caro fosse rejeitado. Sem que soubesse, a mesma amostra lhe foi fornecida para testar poucos dias depois, e ele a descreveu como normal. Não há registro de como Dale conseguiu explicar o fato à administração da Wellcome.

2 O comprimento pode ser verificado aumentando o diâmetro de 20 μm de um corpo celular neuronal para o de uma bola de golfe (~40.000 μm de diâmetro, um fator de escala de cerca de 2.000); proporcionalmente, o axônio (comprimento do gânglio da cadeia simpática para, digamos, um vaso sanguíneo na panturrilha – aproximadamente 1 metro em humanos, esqueça as girafas) agora atingirá cerca de 2 km – um desafio no que se refere a comando e controle!

3 Os metabólitos aldeído são potencialmente neurotóxicos; considera-se que possam ter participação

em certas doenças degenerativas do SNC (ver Capítulo 41).

4 E, pelo contrário, a contração da musculatura lisa geralmente não é bem-vinda. Esta afirmativa genérica não deve ser tomada em termos rígidos, mas as exceções (tais como descongestionantes nasais e fármacos de ação oftálmica) são surpreendentemente poucas. Até mesmo a epinefrina (que pode salvar a vida no caso de parada cardíaca) dilata alguns vasos e contrai outros em tecidos menos essenciais como a pele.

5 O carvedilol também é um agonista parcial que atua durante a sinalização da arrestina (ver Capítulo

3).

Capítulo 15

 

15.1 TEMA

As catecolaminas endógenas medeiam uma variedade de efeitos siológicos

por meio da ativação de diferentes subtipos de receptores e ativação de

diferentes vias de sinalização de segundos mensageiros.

Qual das seguintes a rmativas sobre os efeitos farmacológicos das

catecolaminas endógenas é incorreta?

A. A ordem de potência das catecolaminas endógenas nos receptores α é norepinefrina (NE)

> epinefrina > isoprenalina

 

B. Os receptores α2 atuam principalmente como receptores inibitórios pré-sinápticos

 

C. Os receptores β 2 são receptores acoplados à proteína G

 

D. Os receptores α1 acoplam-se à adenilato ciclase

 

E. Os receptores β 1 são inotrópicos

 

Resposta A Os receptores α exibem maior a nidade pela epinefrina; isso é o inverso da

potência observada nos receptores β.

Alternativa B incorreta: Os receptores α 2 são predominantemente neuronais e atuam para inibir a liberação de transmissores.

Alternativa C incorreta: Todos os subtipos de receptores noradrenérgicos são

receptores acoplados à proteína G.

Alternativa D incorreta: Os receptores α 1 acoplam-se à adenilato ciclase.

Os receptores α1 acoplam-se à fosfolipase C (PLC) e provocam elevação do Ca2+ intracelular, mediando a vasoconstrição.

Alternativa E incorreta: Os receptores β1 apresentam efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos sobre o coração.

 

Concluir questão

 

15.2 TEMA

A NE é sintetizada nas terminações nervosas e armazenada em vesículas até ser

liberada por ativação neuronal.

Questão

Qual das seguintes a rmativas sobre a liberação e o término da transmissão

noradrenérgica é correta?

 

A. A síntese de NE envolve a hidroxilação de L-dopa

 

B. + – O transportador de NE é um cotransportador de Na /Cl

 

C. A reserpina aumenta a captação de NE nas vesículas

D. O término do sinal ocorre principalmente como resultado da degradação do transmissor

na sinapse

E. As enzimas catecol-O-metiltransferases (COMT) estão presentes nas terminações

noradrenérgicas para metabolizar as catecolaminas em derivados metoxi

 

Resposta A A síntese de NE envolve a hidroxilação da L-tirosina.

Alternativa B incorreta: O transportador de norepinefrina (NET) é um

cotransportador de Na+/Cl–.

O NET é especí co para o transporte de NE utilizando o gradiente de Na+ como força

impulsora.

Alternativa C incorreta: A reserpina bloqueia a captação de NE nas vesículas e

provoca depleção do transmissor nas terminações nervosas.

Alternativa D incorreta: O término do sinal ocorre principalmente por recaptação e

degradação nas células/terminações nervosas.

Alternativa E incorreta: Monoamina oxidases estão presentes nas terminações

nervosas. A COMT só é encontrada na medula da suprarrenal e em outros tecidos.

 

Concluir questão

 

15.3 TEMA

A ativação dos adrenorreceptores medeia uma variedade de efeitos

siológicos.

Qual dos seguintes efeitos não constitui um efeito siológico das

catecolaminas endógenas e dos fármacos simpatomiméticos de ação direta?

 

A. Contração do músculo liso, mediada pelos receptores α1

 

B. Relaxamento do músculo liso vascular mediado pelos receptores β2

 

C. Contração do músculo detrusor da bexiga mediada pelos receptores β3

 

D. Aumento do débito cardíaco mediado pelos receptores β1

 

E. Relaxamento brônquico mediado pelos receptores β2

Resposta A A ativação dos receptores α 2+ 1 provoca elevação do Ca intracelular e contração do músculo liso, exceto no intestino. O músculo liso vascular é mais afetado

por estimulação adrenérgica.

Alternativa B incorreta: A ativação dos receptores β causa relaxamento do músculo

liso por meio de aumento do cAMP e redução do Ca2+.

Alternativa C incorreta: Contração do músculo detrusor da bexiga mediada pelos

receptores β3.

A ativação dos receptores β3 provoca contração do músculo detrusor da bexiga, e os agonistas seletivos são úteis no tratamento da bexiga hiperativa.

Alternativa D incorreta: A ativação dos receptores β1 apresenta efeito cronotrópico

positivo (aumento da frequência cardíaca) e inotrópico (aumento da força de contração)

sobre o coração.

Alternativa E incorreta: O músculo liso brônquico é relaxado por ativação dos

receptores β2.

 

Concluir questão

 

15.4 TEMA

Em virtude dos efeitos siológicos variáveis dos diferentes subtipos de

adrenorreceptores, o desenvolvimento de agentes com seletividade para os

subtipos foi de grande importância para maximizar o seu potencial

terapêutico.

Qual das seguintes opções não seria um tratamento apropriado para a

condição prescrita?

 

A. Prazosina para hipertensão

B. Mirabegrona para bexiga hiperativa

 

C. Metoprolol para angina

 

D. Carvedilol para insu ciência cardíaca

 

E. Propranolol para asma

 

Resposta A A prazosina é um antagonista α-seletivo, de modo que provoca 1 vasodilatação efetiva, sem taquicardia.

Alternativa B incorreta: A mirabegrona é um agonista seletivo dos receptores β3, que medeia a contração do músculo detrusor da bexiga e reduz a micção.

Alternativa C incorreta: O uso de antagonistas β na angina reduz a demanda sobre o

coração, possibilitando a recuperação.

Alternativa D incorreta: Embora os antagonistas β agravem teoricamente a

insu ciência cardíaca, foi demonstrado que a sua administração em baixas doses a

pacientes bem compensados, particularmente com antagonistas não seletivos, tem

efeito bené co.

Alternativa E incorreta: Propranolol para asma.

O propranolol é um antagonista não seletivo dos receptores β, de modo que a sua

administração resultaria em contração prolongada do músculo liso e broncoconstrição.

 

Concluir questão

 

15.5 TEMA

Muitas condições patológicas estão associadas a um desequilíbrio dos níveis de

catecolaminas no corpo. Os agentes terapêuticos cuja ação consiste em

modular a liberação e a recaptação de catecolaminas das terminações nervosas

demonstraram ser e cazes em uma variedade de condições.

Que agentes devem reduzir/suprimir os efeitos da NE?

 

A. Guanetidina

 

B. Anfetamina

 

C. Antidepressivos tricíclicos

 

D. Cocaína

 

E. Inibidores da monoamina oxidase (MAO)

 

Resposta A Guanetidina.

Este fármaco inibe a liberação de NE e provoca depleção da amina nas terminações

nervosas.

Alternativa B incorreta: A anfetamina descola a NE nas vesículas, que podem

extravasar das terminações nervosas e atuar pós-sinapticamente, ampli cando as

respostas mediadas pela NE.

Alternativa C incorreta: Os antidepressivos tricíclicos (ADT), como a imipramina,

inibem a recaptação de NE pelo NET, prolongando a duração da NE na sinapse.

Alternativa D incorreta: A cocaína atua aumentando a transmissão simpática e,

portanto, potencializa os efeitos da NE.

Alternativa E incorreta: A monoamina oxidase é responsável pelo metabolismo e

pela degradação da NE; por conseguinte, inibidores dessa enzima prolongariam os

efeitos da NE.

Concluir questão

 

OceanofPDF.com