Rang e Dale: Farmacologia
Fibratos
do gene PCSK9 sofrem de hipercolesterolemia grave. Por sua vez, os
indivíduos com mutações inativas nesse gene apresentam baixas
concentrações de LDL circulante e baixa incidência de doença ateromatosa.
Aqueles com homozigose para PCSK9 inativado apresentam concentrações
plasmáticas de LDL muito baixas e são saudáveis. Este fato encorajou o
desenvolvimento de anticorpos monoclonais que bloqueiam a PCSK9,
prevenindo a ligação aos receptores LDL e sinalizando-os para a destruição
lisossomal. Evolocumabe e alirocumabe já estão aprovados nos EUA e na
Europa para o tratamento de hipercolesterolemia primária em pacientes cujo
LDL circulante não esteja devidamente controlado por uma estatina ou
combinação de estatina/ezetimiba, como agentes adicionais (ou
administrados de forma isolada aos pacientes que não toleram o tratamento
com estatina). O evolocumabe é administrado por via subcutânea a cada 2 a
4 semanas e o alirocumabe, a cada 2 semanas. Efeitos adversos comuns em
ambos os agentes incluem nasofaringite e sintomas gripais. Estão sendo
desenvolvidos outros agentes que funcionam por meio da inibição dessa via
como, por exemplo, pequeno RNA de interferência que provoca a inibição
prolongada da síntese de PCSK9.
FIBRATOS
Estão disponíveis vários derivados do ácido fíbrico (fibratos), incluindo
bezafibrato, ciprofibrato, genfibrozila, fenofibrato e clofibrato. Eles
reduzem acentuadamente o VLDL circulante e, portanto, os triglicerídios,
com redução modesta (cerca de 10%) do LDL e aumento de
aproximadamente 10% do HDL. Seu mecanismo de ação é complexo (ver
Figura 24.1). São agonistas dos receptores nucleares PPARα5 (ver Capítulo
3); em seres humanos, os principais efeitos são de aumento da transcrição dos genes de lipoproteína lipase, apoA1 e apoA5. Aumentam a captação
hepática de LDL. Além dos efeitos sobre lipoproteínas, os fibratos reduzem
a PC-R e o fibrinogênio plasmáticos, aumentam a tolerância à glicose e
inibem a inflamação da musculatura lisa vascular por inibição da expressão
do fator de transcrição nuclear NFκB (ver Capítulo 3). Desconhece-se a
importância relativa desses efeitos, não tendo sido demonstrado o aumento
da sobrevida com a utilização de fibratos.
■ Efeitos adversos
A rabdomiólise é incomum, mas grave, originando insuficiência renal
aguda associada à excreção de proteínas musculares pelos rins,
especialmente a mioglobina. Ocorre particularmente em pacientes com
comprometimento renal, devido a redução da ligação proteica e eliminação
deficiente de fármacos. Os fibratos devem ser evitados em tais pacientes e
também em alcoólatras, que possuem predisposição à hipertrigliceridemia,
porém com risco de rabdomiólise.6 Em raros casos, as estatinas podem
também causar rabdomiólise (p. 315) e, portanto, o uso combinado de
fibratos com essa classe de fármacos é desaconselhável (embora às vezes
alguns especialistas o façam). Os sintomas gastrintestinais, prurido e rash
são mais comuns do que com as estatinas. O clofibrato predispõe a cálculos
biliares e, portanto, seu uso está restrito a pacientes que sofreram
colecistectomia (p. ex., remoção da vesícula biliar).