Receptores e doenças

Figura 3.21 Domínios de ligação de fármacos dos canais de sódio controlados por

voltagem (ver Capítulo 44). A multiplicidade, os diferentes pontos de ligação e os efeitos parecem ser típicos para muitos canais iônicos. DDT, diclorodifeniltricloroetano (dicofano, um inseticida bem conhecido); GPCR, receptor acoplado à proteína G; PKA, proteinoquinase A; PKC, proteinoquinase C.

 

RECEPTORES E DOENÇAS

A crescente compreensão da função dos receptores em termos moleculares

revelou várias doenças diretamente ligadas ao mau funcionamento do

receptor. Os principais mecanismos envolvidos são:

 

• Autoanticorpos direcionados contra proteínas receptoras

• Mutações nos genes que codificam receptores, canais iônicos e proteínas

envolvidos na transdução do sinal.

Um exemplo do primeiro mecanismo é a miastenia gravis (ver Capítulo 14),

uma doença da junção neuromuscular que se deve a autoanticorpos que

inativam os receptores nicotínicos da acetilcolina. Autoanticorpos também

podem mimetizar o efeito de agonistas, como ocorre em muitos casos de

hipersecreção da tireoide, causada pela ativação de receptores de tirotropina

(ver Capítulo 35).

Mutações herdadas de genes que codificam GPCR respondem por vários

estados patológicos (Stoy e Gurevich, 2015). Receptores mutados dos

hormônios vasopressina e adrenocorticotrófico (ver Capítulos 30 e 34)

podem resultar em resistência a esses hormônios. Mutações em receptores

podem acarretar a ativação dos mecanismos efetores na ausência do agonista.

Um deles envolve o receptor para tirotropina, produzindo secreção contínua

de hormônio da tireoide; outro envolve o receptor para o hormônio

luteinizante, provocando puberdade precoce. Polimorfismos do

adrenorreceptor são comuns em seres humanos, e estudos recentes sugerem

que certas mutações do β 2-adrenorreceptor, embora não sejam causadoras diretas de doença, estão associadas à redução da eficácia dos agonistas do β-

adrenorreceptor no tratamento da asma (ver Capítulo 29) e a um mau

prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca, potencialmente por

meio de mutações constitutivamente ativas que geram receptores ativos na

ausência de quaisquer agonistas (ver Capítulo 22). Mutações em proteínas G

também podem causar doenças (Spiegel e Weinstein, 2004). Por exemplo,

mutações de uma subunidade Gα particular causam uma forma de

hipoparatireoidismo, enquanto mutações de uma subunidade Gβ provocam

hipertensão. Muitos cânceres estão associados a mutações dos genes que

codificam os receptores de fatores de crescimento, quinases e outras proteínas

envolvidas na transdução de sinal (ver Capítulo 6).

As mutações nos canais iônicos operados por ligantes (GABA A e nicotínico) e em outros canais iônicos (Na+ e K+) que alteram sua função

deram origem a certas formas de epilepsia idiopática (ver Capítulo 46 e

Poduri e Lowenstein, 2011).

Visto que a família de receptores NR desempenha papel fundamental em

regulação e coordenação do crescimento, desenvolvimento e organogênese,

reprodução, sistema imunológico e muitos outros processos biológicos

fundamentais, não é de surpreender que muitas doenças estejam associadas

ao mau funcionamento do sistema NR. Tais condições incluem inflamação,

câncer, diabetes, doença cardiovascular, obesidade e distúrbios reprodutivos

(Kersten et al., 2000; Murphy e Holder, 2000).

A pesquisa sobre os polimorfismos genéticos que alteram os receptores,

as moléculas de sinalização, os canais iônicos e as enzimas efetoras tem

progredido rapidamente. Espera-se que, em futuro próximo, seja possível

haver melhor compreensão acerca das diferenças entre os indivíduos em sua

suscetibilidade à doença e na resposta aos fármacos terapêuticos (ver

Capítulo 58).

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

Geral

IUPHAR/BPS. Guide to Pharmacology. www.guidetopharmacology.org/. (Lista abrangente das

propriedades moleculares e farmacológicas de receptores conhecidos e dos canais iônicos –

também transportadores – e algumas enzimas envolvidas na transdução do sinal).

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(Artigo de revisão descrevendo as características moleculares das diferentes famílias de

neurotransmissores)

Canais iônicos

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todos os aspectos da fisiologia dos canais iônicos e sua relevância para doenças, com muitas

informações farmacológicas)

Bezanilla, F., 2008. How membrane proteins sense voltage. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9, 323–332.

(Revisão de estudos recentes sobre como as proteínas de membrana respondem às alterações no

potencial transmembrana)

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farmacologia dos canais de sódio)

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da relação entre ligação agonista e abertura de canal)

Halliwell, R.F., 2007. A short history of the rise of the molecular pharmacology of ionotropic drug

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campo)

Hille, B., 2001. Ionic Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Sunderland. (Relato claro

e detalhado sobre os princípios básicos dos canais iônicos, com ênfase em suas propriedades

biológicas)

North, R.A., 2002. Molecular physiology of P2X receptors. Physiol. Rev. 82, 1013–1067. (Análise

enciclopédica da estrutura e função do receptor P2X)

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Audet, M., Bouvier, M., 2012. Restructuring G protein-coupled receptor activation. Cell 151, 14–23.

(Análise dos recentes desenvolvimentos relacionados à cristalização do receptor acoplado à

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uma proteína G!)

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reduced side effects. Nature 537, 185–190. (Estimulante relato do uso de modelagem molecular

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sinais)

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conformacionais em um GPCR após ativação agonista)

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não envolvem proteínas G e o conflito com os dogmas existentes)

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muito ampliado desde 1997)

Receptores ligados a quinases

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“comunicação cruzada” entre as vias de sinalização de GPCR e RTK)

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desempenha papel crucial na inflamação, e seu controle pelas cascatas das quinases)

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agonistas e os dos antagonistas em nível molecular)

Burris, T.P., Solt, L.A., Wang, Y., et al., 2013. Nuclear receptors and their selective pharmacologic

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receptores nucleares. De leitura pouco leve, mas vale a pena se realmente quiser aprofundar este

assunto fascinante)

Evans, R.M., Mangelsdorf, D.J., 2014. Nuclear receptors, RXR, and the big bang. Cell 157, 255–266.

(Revisão de fácil leitura de receptores nucleares que se concentram no papel fundamental que o

RXR desempenha em muitos dos sistemas fisiológicos de sinalização cruciais. Contém muito

material de base útil sobre receptores nucleares e sua história)

Falkenstein, E., Tillmann, H.C., Christ, M., Feuring, M., Wehling, M., 2000. Multiple actions of steroid

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abrangente que descreve os efeitos “não clássicos” dos esteroides)

Germain, P., Staels, B., Dacquet, C., Spedding, M., Laudet, V., 2006. Overview of nomenclature of

nuclear receptors. Pharmacol. Rev. 58, 685–704. (Revisão autorizada e abrangente que lida com a

biologia do receptor, assim como com a nomenclatura. Recomendada)

Kersten, S., Desvergne, B., Wahli, W., 2000. Roles of PPARs in health and disease. Nature 405, 421–

424. (Revisão geral de uma importante classe de receptores nucleares)

di Masi, A., De Marinis, E., Ascenzi, P., Marino, M., 2009. Nuclear receptors CAR and PXR:

molecular, functional, and biomedical aspects. Mol. Aspects Med. 30, 297–343. (Abordagem

bastante completa sobre o papel desempenhado por esses receptores nucleares no metabolismo

xenobiótico, abordando também alguma informação útil generalista sobre a família dos receptores)

Levin, E.R., Hammes, S.R., 2016. Nuclear receptors outside the nucleus: extranuclear signalling by

steroid receptors. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17, 783–797. (Este artigo analisa a crescente evidência

de que alguns dos principais efeitos dos esteroides são mediados por populações de receptores

nucleares fora do núcleo e descreve as redes muitas vezes complexas através das quais elas

produzem tais efeitos)

Murphy, G.J., Holder, J.C., 2000. PPAR-γ agonists: therapeutic role in diabetes, inflammation and

cancer. Trends Pharmacol. Sci. 21, 469–474. (Registro da importância emergente dos receptores

nucleares da família PPAR como alvos terapêuticos)

Santos, G.M., Fairall, L., Schwabe, J.W.R., 2011. Negative regulation by nuclear receptors: a plethora

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um assunto muito complexo. Altamente recomendável)

Shiau, A.K., Barstad, D., Loria, P.M., et al., 1998. The structural basis of estrogen receptor/coactivator

recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen. Cell 95, 927–937.

____________

1 Os canais iônicos e as propriedades elétricas que eles conferem às células

estão envolvidos em todas as características humanas que nos distinguem das

pedras do campo. (Armstrong CM, 2003. Voltage-gated K channels. Sci.

STKE 188, re10).

2 Um termo singularmente dickensiano que parece inapropriadamente

condescendente. Pelo fato de podermos assumir que esses receptores desem-

penham papéis definidos na sinalização fisiológica, sua “orfandade” reflete

nossa ignorância, e não seu status. Mais informação sobre receptores ór-fãos

em <www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?

familyId=115#16>.

3 Aqui, no enfoque dos receptores, estão incluídos os canais iônicos

controlados por ligantes como exemplo de uma família de receptores. Outros

tipos de canais iônicos são descritos mais adiante (p. 46); muitos deles são

também alvos de fármacos, embora não sejam receptores no sentido estrito.

4 Há 865 GPCR no homem, compreendendo 1,6% do genoma (Fredricksson e

Schiöth, 2005). Acredita-se que cerca de 500 deles sejam receptores de odor,

envolvidos nas sensações de olfato e paladar, sendo os demais receptores para

mediadores endógenos conhecidos ou desconhecidos – o suficiente para

manter os farmacologistas ocupados ainda por um bom tempo.

5 O termo receptor nuclear não é muito adequado porque alguns estão, na

verdade, localizados no citosol e deslocam-se para o compartimento nuclear

na presença de um ligante.

6 Os receptores para 5-HT (ver Capítulo 16) são atualmente os campeões de

diversidade, com 13 subtipos de GPCR e 1 canal iônico dependente de

ligante, respondendo todos ao mesmo ligante endógeno.

7 Nos estudos iniciais, o raio elétrico Torpedo foi usado para isolar e purificar

o receptor nicotínico, uma vez que expressa uma densidade muito alta de receptores nicotínicos nas suas eletroplacas. Agora compreende-se que a

composição da subunidade dos receptores nicotínicos neuromusculares (ver

Capítulo 14) e neuronais (ver Capítulos 14 e 40) de mamíferos são diferentes

dos receptores Torpedo, mas aqui concentramo-nos no receptor Torpedo para

manter a simplicidade.

8 Entretanto, os exemplos de promiscuidade estão aumentando. Os hormônios

esteroides, normalmente fiéis aos receptores nucleares, interagem

ocasionalmente com canais iônicos e GPCR, e alguns eicosanoides agem nos

receptores nucleares, bem como nos GPCR. A natureza tem a mente muito

aberta, embora tais exemplos sejam responsáveis por deixar os

farmacologistas aborrecidos e os estudantes em desespero.

9 2+ O receptor sensor de Ca (Conigrave et al., 2000) é um GPCR incomum

que é ativado não pelos mediadores convencionais, mas sim pelo Ca2+

extracelular, na faixa de 1 a 10 mmol/l – uma afinidade extremamente baixa,

em comparação com outros agonistas de GPCR. Esse receptor é expresso em

células da glândula paratireoide e tem por função regular a concentração de

Ca2+ extracelular mediante controle da secreção do paratormônio (ver

Capítulo 37). Esse mecanismo homeostático é bastante distinto dos

mecanismos de regulação do Ca2+ intracelular discutidos no Capítulo 4.

10 As pequenas moléculas hidrofílicas chegam ao seu sítio de ligação a partir

do espaço extracelular através do poro hidrofílico; no entanto, para moléculas

altamente lipofílicas, como as que ativam os receptores de canabinoide CB1 e

lisofosfolipídicos S1 P1, a entrada parece ser o canal de acesso inserido na membrana no lado do receptor.

11 No passado, muitos compostos de chumbo vieram da triagem de bibliotecas

químicas (ver Capítulo 60). Nenhuma inspiração foi necessária, apenas

ensaios robustos, grandes computadores e robótica eficiente. Agora, com a geração de estruturas de cristal, mudamos para uma era mais sofisticada na

descoberta de fármacos.

12 Estes receptores eram anteriormente chamados receptores ativados por

proteinase.

13 Em humanos, há 21 subtipos conhecidos de G , 6 de G e 12 de Gγ,

formando, em tese, cerca de 1.500 variantes do trímero. Pouco se sabe sobre

o papel dos diferentes subtipos , e γ, mas seria leviano pensar que as

variações são funcionalmente irrelevantes. Por ora, você não ficará surpreso

(ainda que fique um pouco confuso) com esse grau de heterogeneidade

molecular, já que esse é o caminho da evolução.

14 Abreviações alternativas para esses mediadores são PtdIns (PI), PtdIns

(4,5)-P2 (PIP2), Ins (1,4,5)-P3 (IP3).

15 PKC foram originalmente denominadas como proteinoquinases

dependentes de Ca2+ (PKC), em oposição a PKA dependente de cAMP.

Embora posteriormente se tenha descoberto que os subtipos não são

dependentes de Ca2+, o nome do PKC ficou associado.

16 v-Src é um gene encontrado no vírus do sarcoma de Rous que codifica uma

tirosinoquinase que causa sarcoma (um tumor maligno) em galinhas –

verificou-se ter uma sequência intimamente relacionada ao gene da própria

galinha, denominado c-Src (para celular em vez de Src viral). Este foi o

primeiro oncogene a ser descoberto, em 1979.

17 A proteinoquinase B foi nomeada para preencher a lacuna entre a

proteinoquinase A (dependente de cAMP) e a proteinoquinase C (dependente

de Ca2+). Como é possível notar, a nomenclatura é altamente imaginativa!

18 Na verdade, a distinção entre canais controlados por ligante e outros canais

iônicos é arbitrária. Ao agruparmos canais controlados por ligantes com

outros tipos de receptor neste livro, estamos respeitando a tradição histórica

estabelecida por Langley e outros, que foram os primeiros a definir receptores no contexto da ação da acetilcolina na junção neuromuscular. No futuro, o

avanço da biologia molecular pode forçar-nos a reconsiderar essa questão

semântica, mas, por ora, não há por que não manter a tradição farmacológica.

19 Há sempre uma exceção à regra! Os membros da família HCN de canais de

potássio encontrados em neurônios e células do músculo cardíaco são

ativados por hiperpolarização.

20 O genoma humano codifica mais de 70 subtipos diferentes de canais de

potássio – o que significa ou um pesadelo ou uma oportunidade de ouro para

o farmacologista, dependendo da perspectiva de cada um.

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