Rang e Dale: Farmacologia
Anticorpos monoclonais
Os efeitos adversos são semelhantes aos sentidos por mulheres depois
da menopausa. Os potencialmente mais graves incluem eventos
hiperplásicos no endométrio, que podem evoluir para alterações malignas e
risco de tromboembolia.
Os inibidores de aromatase, como anastrozol, letrozol e exemestano,
que suprimem a síntese de estrógeno a partir dos andrógenos no córtex da
suprarrenal (mas não no ovário), também são eficazes no tratamento do
câncer de mama em mulheres na pós-menopausa (mas não na pré-
menopausa), nas quais são um pouco mais eficazes do que o tamoxifeno.
■ Antiandrógenos
Os antagonistas de andrógeno, flutamida, ciproterona e bicalutamida,
podem ser usados como monoterapia ou em combinação com outros
agentes para tratar tumores da próstata. Também podem ser administrados
para controlar os picos de testosterona (“surtos”) que ocorrem quando se
tratam pacientes com análogos de gonadorrelina. O degarrelix provoca esse
pico.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os anticorpos monoclonais (ver Capítulo 5) são aquisições recentes no
arsenal anticâncer. Em alguns casos, a ligação do anticorpo com seu alvo
ativa o mecanismo imune do hospedeiro, e a célula cancerosa é morta por
lise mediada pelo complemento ou por células T killer (ver Capítulo 7).
Outros anticorpos monoclonais fixam-se e inativam os fatores de
crescimento ou seus receptores nas células cancerosas, inibindo, assim, a
via de sobrevivência e promovendo apoptose (ver Capítulo 6, Figura 6.5).
Ao contrário de muitos fármacos citotóxicos anteriormente descritos, eles
oferecem o prospecto de terapia altamente específica, sem muitos dos efeitos adversos da quimioterapia convencional. Essa vantagem, na maioria
dos casos, é compensada pelo fato de, em geral, serem administrados em
combinação com fármacos mais tradicionais. Atualmente, muitos
anticorpos monoclonais estão em uso clínico. Seu custo elevado é um
problema importante.
Agentes antineoplásicos | Hormônios
Os hormônios ou seus antagonistas são utilizados em tumores sensíveis a hormônios:
• Glicocorticoides, para leucemias e linfomas
• Tamoxifeno, para tumores de mama
• Análogos do hormônio de liberação das gonadotro nas, para tumores de próstata
e de mama
• Antiandrógenos, para câncer de próstata
• Inibidores de aromatase, para câncer de mama pós-menopáusico.
■ Rituximabe
O rituximabe é um anticorpo monoclonal usado (em combinação com
outros agentes quimioterápicos) no tratamento de certos tipos de linfoma,
incluindo linfoma não Hodgkin. O agente lisa os linfócitos B ao se ligar à
proteína CD20, formadora do canal de cálcio, e ativar o complemento.
Além disso, sensibiliza células resistentes a outros fármacos
quimioterápicos. Proporciona sobrevida livre de doença em 40 a 50% dos
casos quando combinado com quimioterapia-padrão (R-CHOP; rituximabe-
ciclofosfamina-hidroxidaunorrubicina [doxorrubicina], oncovina
[vincristina] mais prednisolona).
O fármaco é administrado por infusão, e sua meia-vida plasmática é de
cerca de 3 dias quando administrado pela primeira vez, aumentando a cada
administração, até alcançar cerca de 8 dias por volta da quarta
administração.
Os efeitos adversos durante as infusões iniciais incluem hipotensão,
calafrios e febre; posteriormente, abrangem reações de hipersensibilidade.
Pode ocorrer reação de liberação de citocina, que tem sido fatal. O fármaco
pode exacerbar os transtornos cardiovasculares.
▼ O alentuzumabe é outro anticorpo monoclonal que lisa linfócitos B
e é usado no tratamento da leucemia linfocítica crônica resistente.
Também pode causar reação de liberação de citocinas semelhante à do
rituximabe. O ofatumumabe é semelhante. Brentuximabe tem
adicionalmente como alvo as células T, mas de uma forma diferente. É
um conjugado de um fármaco citotóxico ligado a um anticorpo que se
une aos CD30 nas células malignas. É usado para tratar o linfoma de
Hodgkin.
■ Trastuzumabe
O trastuzumabe (Herceptin®) é um anticorpo monoclonal murino
humanizado, que se liga a uma proteína denominada HER2 (o receptor 2 do
fator de crescimento epidérmico humano), um membro da família mais
ampla dos receptores com atividade integral de tirosinoquinase (ver Figura
57.1). Existem algumas evidências de que, além de induzir as respostas
imunes do hospedeiro, o trastuzumabe induza os inibidores p21 e p27 do
ciclo celular (ver Capítulo 6, Figura 6.2). Em cerca de 25% das pacientes
com câncer de mama, as células tumorais superexpressam esse receptor, e o
câncer prolifera com rapidez. Resultados preliminares revelam que o
trastuzumabe, administrado em conjunto com quimioterapia-padrão, resulta em uma taxa de sobrevida de 1 ano em 79% das pacientes com essa forma
agressiva de câncer de mama que são virgens de tratamento. O fármaco é,
em geral, administrado com um taxano, como o docetaxel. Os efeitos
adversos são semelhantes aos do rituximabe.
▼ Panitumumabe e cetuximabe são dois compostos mecanicamente
relacionados que se ligam aos receptores do fator de crescimento
epidérmico (EGF; do inglês, epidermal growth factor) (também
superexpressado em muitos tumores). São empregados no tratamento de
câncer colorretal, geralmente em combinação com outros agentes.
■ Bevacizumabe
O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que é utilizado
no tratamento de câncer colorretal e, atualmente, em uma ampla gama de
outros cânceres. Ele neutraliza o fator de crescimento vascular endotelial
(VEGF), prevenindo, portanto, a angiogênese, que é crucial para a
sobrevivência do tumor. Sua administração é por meio de infusão
intravenosa e, em geral, é associado a outros agentes. Um preparado
intimamente relacionado também pode ser administrado por injeção direta
no olho, a fim de retardar a progressão da degeneração macular aguda
(DMA), que é uma causa comum de cegueira associada ao aumento de
vascularização na retina.
■ Catumaxomabe
O catumaxomabe se liga a uma molécula de adesão epitelial, a EpCAM,
que é superexpressa em algumas células malignas. É administrado por
injeção intraperitoneal para tratar a ascite maligna, uma coleção de líquido e
células de câncer na cavidade peritoneal. O anticorpo se liga a essa
molécula de adesão e também aos linfócitos T e às células apresentadoras de antígeno, facilitando, assim, a ação do sistema imunológico na
eliminação do câncer.
■ Nivolumabe
O nivolumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado (mAb)
contra a proteína da morte celular programada-1 (PD-1; do inglês,
Programmed cell Death protein-1), que é um receptor de superfície celular
que deprime o sistema imune para promover autotolerância e suprimir a
ativação de células T. Seu ligante é a PD-1. O nivolumabe tem sido usado
para reativar o sistema imune de modo que este reconheça e destrua as
células cancerosas que se evadiram previamente à imunovigilância. Foi
aprovado para o tratamento de melanoma metastático, linfoma e cânceres
de pulmão, rim, cabeça e pescoço. O pembrolizumabe é outra variante
aprovada de um mAb PD-1. O atezolizumabe é um mAb contra a PD-L1
aprovado em 2016 para o tratamento do câncer de bexiga.
■ Ipilimumabe
Aprovado em 2011 para o tratamento do melanoma, o ipilimumabe tem
como alvo o sistema de checkpoint imune, conhecido como proteína 4
citotóxica associada aos linfócitos T (CTLA-4), que funciona de forma
semelhante ao sistema PD-1 para “inibir” o sistema imune. Os cânceres
usam frequentemente esses dois mecanismos para evadir-se à
imunodetecção. Inibidores dos dois sistemas são chamados “inibidores de
checkpoint imune”. O ipilimumabe tem sido usado no tratamento do
melanoma, com eficácia demonstrada no combate aos cânceres de pulmão e
pâncreas. Ensaios combinando inibidores PD-1 e CTLA-4 provaram que a
terapia combinada desses inibidores de checkpoint irá ser uma estratégia útil para reativar os sistemas imunes humanos e dirigi-los contra as células