Rang e Dale: Farmacologia
Considerações finais
Estudos com gêmeos, assim como vários distúrbios de gene único bem
documentados (incluindo as anomalias cromossômicas mendelianas –
autossômicas recessivas, dominantes ou ligadas ao sexo – e anomalias
mitocondriais herdadas da mãe), provam o conceito de que a suscetibilidade
aos efeitos adversos de fármacos pode ser geneticamente determinada. Os
testes farmacogenômicos oferecem a possibilidade de uma terapia
“personalizada” mais precisa para vários fármacos e distúrbios, mas falta
evidência da utilidade clínica em ensaios clínicos de elevada qualidade
realizados em uma grande população, especialmente nas situações em que a
resposta ao fármaco é influenciada por traços multifatoriais complexos.
Esse é um campo de intensa atividade de investigação, rápido progresso e
elevadas expectativas, mas continua sendo um desafio provar que esses
testes acrescentem algo às presentes boas práticas e melhorem os
resultados.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Leitura adicional
Doogue, M.P., Polasek, T.M., 2011. Drug dosing in renal disease. Clin. Biochem. Rev. 32, 69–73.
(Princípios e prática do ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal) Chan, S.L., Jin, S., Loh, M., Brunham, L.R., 2015. Progress in understanding the genomic basis for
adverse drug reactions: a comprehensive review and focus on the role of ethnicity.
Pharmacogenomics 16, 1161–1178. (Descreve como o teste genético progrediu na avaliação da
suscetibilidade a reações farmacológicas adversas)
Khoury, M.J., 2017. No shortcuts on the long road to evidence-based genomic medicine. JAMA 318
(1), 27–28.
Pavlos, R., Mallal, S., Phillips, E., 2012. HLA and pharmacogenetics of drug hypersensitivity.
Pharmacogenomics 13, 1285–1306.
Phillips, E.J., Mallal, S.A., 2011. HLA-B*1502 screening and toxic effects of carbamazepine. N.
Engl. J. Med. 365, 672.
Phillips, K.A., Deverka, P.A., Sox, H.C., et al., 2017. Making genomic medicine evidence-based and
patient-centered: a structured review and landscape analysis of comparative effectiveness
research. Genet. Med. 19 (10), 1081–1091. (Revisão abrangente que relata a falta de evidência
da utilidade clínica e do benefício para os pacientes)
Relling, M.V., Evans, W.E., 2015. Pharmacogenomics in the clinic. Nature 526, 343–350. (Excelente
artigo de revisão sobre os testes farmacogenéticos que são clinicamente importantes, bem como
as barreiras na sua ampla adoção)
Weng, L.M., Zhang, L., Peng, Y., Huang, R.S., 2013. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: a
bridge to individualized cancer therapy. Pharmacogenomics 14, 315–324.
Referências
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ed. Academic Press, San Diego. (Inclui relatos detalhados de aspectos clínicos, incluindo efeitos
das doenças renal e hepática na farmacocinética, efeitos da idade e na terapia farmacológica em
gestantes e lactantes)
Barbarino, J.M., Kroetz, D.L., Klein, T.E., Altman, R.B., 2015. PharmGKB summary: very important
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Genomics 25, 205–221.
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(Análise acadêmica e adequadamente cética)
Khoury, M.J., Galea, S., 2016. Will precision medicine improve population health? JAMA 316,
1357–1358.
Linden Phillips, L., Bitner-Glindzicz, M., Lench, N., et al., 2013. The future role of genetic screening
to detect newborns at risk of childhood-onset hearing loss. Int. J. Audiol. 52, 124–133.
Manrai, A.K., Ioannidis, J.A., Kohane, I.S., 2016. Clinical genomics: from pathogenicity claims to
quantitative risk estimates. JAMA 315, 1233–1234. (Argumenta que o impacto, clinicamente útil,
no tratamento dos pacientes ainda tem de ser demonstrado consistentemente por meio de testes
farmacogenéticos)
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care. Pharmacotherapy 33, 765–775.
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regulation and warfarin dose. N. Engl. J. Med. 352, 2285–2293.
Shah, R.R., Shah, D.R., 2012. Personalized medicine: is it a pharmacogenetic mirage? Br. J. Clin.
Pharmacol. 74, SI 698–SI 721.
Stergiopoulos, K., Brown, D.L., 2014. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its
analogues: meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern. Med. 174, 1330–1338.
(Metanálise de ensaios clínicos controlados randomizados de esquemas de varfarina orientados
pelo genótipo)
Teml, A., Schaeffeler, E., Schwab, M., 2009. Pretreatment determination of TPMT – state of the art
in clinical practice. Eur. J. Clin. Pharmacol. 65, 219–221, and related articles. (Introduz uma
questão dedicada ao impacto de polimorfismos TPMT no uso de tiopurinas na prática clínica)
Wadman, M., 2005. Drug targeting: is race enough? Nature 435, 1008–1009. (Não!) Weinshilboum, R.M., Sladek, S.L., 1980. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance
of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am. J. Hum. Genet. 32, 651–662.
Wood, A.J.J., 2001. Racial differences in response to drugs – pointers to genetic differences. N. Engl.
J. Med. 344, 1393–1396.
Zineh, I., Pacanowski, M., Woodcock, J., 2013. Pharmacogenetics and coumarins dosing –
recalibrating expectations. N. Engl. J. Med. 369, 2273–2275.
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1 Deve ser mencionada uma terceira categoria de interações farmacêuticas, na qual os fármacos interagem in vitro, de forma que um ou ambos sejam inativados. Não estão envolvidos princípios farmacológicos, apenas químicos. Um exemplo é o da formação de um complexo entre o tiopental e o suxametônio, os quais não devem ser misturados na mesma seringa. A heparina é fortemente carregada e, assim, interage com muitos fármacos básicos; é, por vezes, utilizada para manter vias intravenosas ou cânulas abertas e pode inativar fármacos básicos se estes forem injetados sem lavar primeiramente a via com solução salina.
2 A interação com diuréticos pode envolver uma interação farmacocinética além do efeito farmacodinâmico aqui descrito, porque os AINE competem com ácidos fracos, incluindo diuréticos,
pela secreção tubular renal; ver Capítulo 9.
3 Diz-se que o código genético é “degenerado” devido à presença de redundância, em que mais de um conjunto de tripletos de bases de nucleotídios codificam para o mesmo aminoácido. Uma mutação “silenciosa”, sem alteração proteica e, consequentemente, sem alteração na função, pode ter origem na alteração em uma base envolvendo um tripleto que codifica para o mesmo aminoácido que o original. Tais mutações não são vantajosas nem desvantajosas; assim, não serão eliminadas pela seleção natural nem irão se acumular na população à custa do gene do tipo selvagem.
4 Um homem de meia-idade, aparentemente saudável, foi consultado por um dos autores ao longo de vários meses devido à hipertensão; foi igualmente visto por um psiquiatra devido à depressão. Não melhorou com o tratamento e foi submetido à terapia eletroconvulsiva (ECT). Usou-se suxametônio para evitar lesões causadas pelas convulsões; isso geralmente resulta em uma paralisia de curta duração, mas este pobre homem recuperou a consciência uns 2 dias depois, quando se encontrava em processo de desmame da ventilação artificial em uma unidade de cuidados intensivos. Análises subsequentes mostraram que ele era homozigoto para uma forma ineficaz de colinesterase plasmática.
5 A expectativa de vida, obtida a partir de registros locais de pacientes com porfiria diagnosticados retrospectivamente em grandes grupos familiares na Escandinávia, era normal até o advento e uso generalizado de barbitúricos e outros fármacos sedativos e anticonvulsivantes no século XX, altura em que ocorreu uma queda. Há uma longa e útil lista de fármacos a serem evitados no British National Formulary, juntamente com o aviso de que fármacos que não estejam na lista podem não ser necessariamente seguros em tais pacientes.
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