Rang e Dale: Farmacologia
Síntese e liberação de acetilcolina
um agonista seletivo de M3
• Dois outros subtipos moleculares de receptores muscarínicos, M 4 e M5, são encontrados
principalmente no SNC
• Todos os receptores muscarínicos são ativados pela acetilcolina e bloqueados pela
atropina. Há também agonistas e antagonistas seletivos para cada subtipo.
SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA
A ACh é sintetizada no interior da terminação nervosa a partir da colina,
que é levada para dentro da terminação por um transportador específico (ver
Capítulo 13), semelhante ao que opera com muitos transmissores, mas que
transporta o precursor, a colina, e não a ACh; por isso, ele não é importante
para o término da ação do transmissor. Em geral, a concentração de colina
no sangue e nos líquidos corporais é de aproximadamente 10 μmol/ ℓ ; no
entanto, na imediata vizinhança das terminações nervosas colinérgicas, essa
concentração aumenta provavelmente para cerca de 1 mmol/ ℓ , quando a
ACh liberada é hidrolisada, e mais de 50% dessa colina é geralmente
recapturada pelas terminações nervosas. A colina livre dentro da terminação
nervosa é acetilada por uma enzima citosólica, a colina acetiltransferase
(CAT), que transfere o grupo acetil da acetil-coenzima A. Aparentemente, o
processo limitante da velocidade de síntese da acetilcolina é o transporte de
colina, que é determinado pela concentração extracelular de colina e, desse
modo, está ligado à velocidade com que a ACh é liberada (Figura 14.2). A
colinesterase está presente nas terminações nervosas pré-sinápticas, e a
ACh é continuamente hidrolisada e ressintetizada. A inibição da
colinesterase da terminação nervosa provoca um acúmulo de ACh
excedente no citosol, que não fica disponível para liberação pelos impulsos
nervosos (embora possa sair da terminação através do transportador de
colina). Contudo, a maior parte da ACh sintetizada é armazenada em vesículas sinápticas, em que sua concentração é muito alta (cerca de 100
mmol/ℓ). A liberação das vesículas ocorre por exocitose desencadeada pela
entrada de Ca2+ na terminação nervosa (ver Capítulo 4).
Figura 14.2 Eventos e locais de ação dos fármacos em uma sinapse colinérgica
nicotínica. A figura mostra a acetilcolina (ACh) agindo na região pós-sináptica sobre um receptor nicotínico que controla um canal de cátions (p. ex., na sinapse neuromuscular ou ganglionar) e também sobre um receptor nicotínico pré-sináptico que atua facilitando a liberação de ACh durante atividade sináptica sustentada. A terminação nervosa também contém acetilcolinesterase (não mostrada); quando essa enzima é inibida, há aumento da quantidade de ACh livre e da taxa de extravasamento de ACh por meio do transportador de colina. Em condições normais, esse extravasamento de ACh é insignificante. Nas junções colinérgicas muscarínicas (p. ex., coração, músculo liso, glândulas exócrinas), tanto os receptores pós-sinápticos quanto os pré-sinápticos (inibitórios) são do tipo muscarínico. AcCoA, acetil-coenzima A; AChE, acetilcolinesterase; CAT, colina acetiltransferase; CoA, coenzima A.
As vesículas colinérgicas acumulam ACh ativamente por meio de um
transportador específico, que pertence à família de transportadores de
aminas descrita no Capítulo 13. O acúmulo de ACh está relacionado com o
grande gradiente eletroquímico associado aos prótons que existem entre as
organelas intracelulares ácidas e o citosol; esse acúmulo é bloqueado de
modo seletivo pelo fármaco experimental vesamicol. Após sua liberação, a
ACh difunde-se através da fenda sináptica e combina-se com os receptores
situados na célula pós-sináptica. Parte da ACh perde-se no caminho ao ser
hidrolisada pela acetilcolinesterase (AChE), uma enzima que permanece
ligada à membrana basal e encontrada entre as membranas pré e pós-
sinápticas. Nas sinapses colinérgicas rápidas (p. ex., sinapses
neuromusculares e ganglionares), mas não nas lentas (músculo liso, células
glandulares, coração etc.), a ACh liberada é hidrolisada muito rapidamente
(dentro de 1 ms), de modo que seu tempo de ação é muito curto.
▼ Na junção neuromuscular, que é uma sinapse altamente
especializada, um único impulso nervoso libera aproximadamente 300
vesículas sinápticas (no total, quase 3 milhões de moléculas de ACh)
das terminações nervosas que inervam uma única fibra muscular, as
quais contêm, reunidas, em torno de 3 milhões de vesículas sinápticas.
As vesículas sinápticas são a base estrutural para a liberação de ACh do
terminal nervoso em pacotes (quanta). Aproximadamente 2 milhões de
moléculas de ACh combinam-se com receptores (há cerca de 30
milhões de receptores em cada fibra muscular), e as moléculas restantes
são hidrolisadas sem alcançar um receptor. As moléculas de ACh
permanecem ligadas aos receptores por cerca de 2 ms, em média, e são
rapidamente hidrolisadas após se dissociarem deles. Como
consequência, a ação do transmissor é muito rápida e breve, o que é
importante para uma sinapse que inicia respostas musculares rápidas e
que transmite com fidelidade sinais em alta frequência. As células
musculares são muito maiores que os neurônios e requerem quantidade
muito maior de corrente sináptica para gerar um potencial de ação.
Assim, todos os eventos químicos ocorrem em uma escala muito maior
que em uma sinapse neuronal; o número de moléculas do transmissor
em um quantum, o número de quanta liberado e o número de receptores
ativados por cada quantum são 10 a 100 vezes maiores. Nosso cérebro
seria enorme, mas não muito brilhante, se suas sinapses fossem
construídas na escala industrial da junção neuromuscular.
Modulação pré-sináptica
A liberação da ACh é regulada por mediadores, inclusive pela própria ACh,
que agem sobre os receptores pré-sinápticos, conforme discutido no
Capítulo 13. Nas terminações nervosas parassimpáticas pós-ganglionares,
os receptores M2 inibitórios participam da autoinibição da liberação da ACh; outros mediadores, como a norepinefrina, também inibem a liberação
da ACh (ver Capítulo 13). Entretanto, na junção neuromuscular, os
receptores nicotínicos pré-sinápticos facilitam a liberação da ACh, um
mecanismo que pode permitir à sinapse funcionar de modo apropriado
durante uma atividade prolongada de alta frequência. No cérebro, tal como referido previamente, os nAChR pré-sinápticos facilitam ou inibem a