Rang e Dale: Farmacologia
Valproato
Figura 46.4 Relação não linear entre dose diária de fenitoína e concentração
plasmática no estado de equilíbrio em cinco indivíduos. Embora a faixa terapêutica seja bem ampla (40 a 100 mol/l), a dose diária exigida varia grandemente entre os indivíduos e, para qualquer indivíduo, a dose tem de ser ajustada precisamente para manter-se dentro da faixa de concentração plasmática aceitável. (Redesenhada de Richens, A., Dunlop, A., 1975. Lancet 2, 247.)
VALPROATO
O valproato é um ácido monocarboxílico simples geralmente administrado como sal de sódio. Não tem relação química com nenhuma outra classe de
antiepiléptico e, em 1963, descobriu-se muito acidentalmente que ele apresentava propriedades anticonvulsivantes em camundongos. Inibe a maioria dos tipos de convulsões induzidas experimentalmente e é eficaz em muitos
tipos de epilepsia, sendo particularmente útil em certos tipos de epilepsia infantil, nos quais sua baixa toxicidade e sua falta de ação sedativa são
importantes, e em adolescentes que exibem tanto crises tônico-clônicas ou mioclônicas quanto crises de ausência, porque o valproato (diferentemente da
maioria dos antiepilépticos) é eficaz sobre ambas. Assim como a carbamazepina, o valproato também é usado em afecções psiquiátricas, tais
como doença depressiva bipolar (ver Capítulo 48).
O valproato atua por vários mecanismos (ver Tabela 46.1), com a importância relativa de cada um ainda por ser esclarecida. Causa aumento significativo do conteúdo de GABA do cérebro e é inibidor fraco do sistema de
enzimas que inativa o GABA, a saber, GABA transaminase e semialdeído
succínico desidrogenase (ver Capítulo 39), mas estudos in vitro sugerem que
esses efeitos seriam muito discretos com a dosagem clínica. Outros inibidores mais potentes dessas enzimas (p. ex., vigabatrina; p. 589) também aumentam
o conteúdo de GABA e têm efeito anticonvulsivante em animais experimentais. Há algumas evidências de que ele aumente a ação do GABA
por ação pós-sináptica, mas não há evidências claras que afetem as respostas sinápticas inibitórias. Inibe os canais de sódio, porém menos que a fenitoína, e
inibe os canais de cálcio do tipo T, o que pode explicar o motivo de ser eficaz contra crises de ausência.
O valproato é bem absorvido por via oral e é eliminado principalmente como glicuronídio na urina, sendo sua meia-vida plasmática de cerca de 15 horas.
■ Efeitos adversos
O valproato está contraindicado em mulheres em idade fértil, porque é um potente teratógeno (mais ainda do que os anticonvulsivantes que tendem a
partilhar a sua farmacologia secundária) (p. 590), causando espinha bífida e outros defeitos do tubo neural.
Outro efeito adverso grave, mas raro, é a hepatotoxicidade. Comumente, ocorre aumento de transaminase glutâmico-oxalacética no plasma, o que
sinaliza algum grau de lesão hepática, mas são raros os casos comprovados de hepatite induzida pelo valproato. Os poucos casos de hepatite fatal em pacientes tratados com valproato podem ter sido causados por outros fatores. Mais comumente, o valproato causa afinamento e encrespamento dos cabelos em cerca de 10% dos pacientes. Estão sendo desenvolvidos análogos do valproato, com efeitos adversos potencialmente reduzidos.