Rang e Dale: Farmacologia
Receptores canabinoides
relativamente suaves e não causam ânsia compulsiva de consumir a
substância. A dependência psicológica de fato ocorre com a cannabis, mas
compele menos que as principais substâncias de uso abusivo (ver Capítulo
50), embora a dependência esteja aumentada em paralelo com o uso de
material mais potente (Maldonado et al., 2011).
RECEPTORES CANABINOIDES
Originalmente, concebeu-se que os canabinoides, sendo altamente
lipossolúveis, atuariam de forma similar aos anestésicos gerais. Todavia, em
1988, demonstrou-se uma ligação saturável de alta afinidade de um
canabinoide marcado com trítio em membranas preparadas a partir de
homogeneizados de cérebro de rato, o que levou à identificação de
receptores canabinoides específicos no cérebro. Estes são atualmente
denominados receptores CB 1, para distingui-los dos receptores CB2, subsequentemente identificados em tecidos periféricos. Os receptores
canabinoides são membros típicos da família dos receptores acoplados à
proteína G (ver Capítulo 3). Os receptores CB1 são vinculados, via Gi/o, à inibição de adenilato ciclase e de canais de cálcio operados por voltagem, e
à ativação de canais de potássio retificadores de entrada sensíveis à proteína
G (GIRK; do inglês, Gprotein-sensitive inwardly rectifying potassium
channels), causando hiperpolarização da membrana (Figura 20.2). Esses
efeitos são similares aos mediados por receptores opioides (ver Capítulo
43). Os receptores CB1 estão localizados na membrana plasmática das terminações nervosas e inibem a liberação de transmissor pelas terminações
pré-sinápticas, que é causada pela despolarização e pela entrada de cálcio
(Ca2+) (ver Capítulo 4). Os receptores CB também influenciam a expressão
gênica tanto diretamente, pela ativação da proteinoquinase ativada por mitógenos, quanto indiretamente, pela redução da atividade da
proteinoquinase A, em consequência da atividade reduzida de adenilato
ciclase (ver Capítulo 3).
Os receptores CB1 são abundantes no cérebro, em número semelhante ao dos receptores do glutamato e GABA – os principais neurotransmissores
centrais, excitatório e inibitório, respectivamente (ver Capítulo 39). Eles
não estão homogeneamente distribuídos, mas concentrados no hipocampo
(importante para os efeitos dos canabinoides sobre a memória), cerebelo
(importante para a perda de coordenação), hipotálamo (importante no
controle do apetite e da temperatura corporal; ver Capítulo 33 e mais
adiante neste capítulo), substância negra, vias dopaminérgicas
mesolímbicas que foram implicadas na “recompensa” psicológica (ver
Capítulo 50) e em áreas de associação do córtex cerebral. Existe uma
relativa escassez de receptores CB 1 no tronco encefálico, consistente com o fato de não haver depressão grave da função respiratória ou cardiovascular
com os canabinoides. Em nível celular, os receptores CB 1 estão localizados pré-sinapticamente e inibem a liberação de transmissores, conforme
descrito na Figura 20.2. Assim como os opioides, eles podem, contudo,
aumentar a atividade de algumas vias neuronais pela inibição de conexões
inibitórias, incluindo interneurônios GABAérgicos no hipocampo e na
amígdala.
Figura 20.2 Ações celulares dos canabinoides. A ativação do receptor CB impede a 1 liberação de neurotransmissor via inibição da entrada de Ca 2+ e hiperpolarização em função da ativação dos canais de potássio. Ocorre também alteração da expressão gênica. GIRK, canal de potássio sensível à proteína G; MAPK, proteinoquinase ativada por mitógenos; PKA, proteinoquinase A; CCV, canal de cálcio controlado por voltagem. (Redesenhada de Devane et al., 1992.)
Além de sua bem identificada localização no SNC, os receptores CB1 também são expressos em tecidos periféricos, incluindo células endoteliais,
adipócitos e nervos periféricos. Os canabinoides promovem lipogênese por
meio de ativação dos receptores CB1, uma ação que pode contribuir para o seu efeito sobre o peso corporal (DiPatrizio e Piomele, 2012).
O receptor CB2 contém apenas cerca de 45% de homologia de
aminoácidos com o CB1 e está localizado principalmente no tecido linfoide (baço, tonsilas e timo, bem como linfócitos e monócitos circulantes e
mastócitos dos tecidos). Os receptores CB 2 também estão presentes na micróglia – células imunológicas do SNC que, quando ativadas, contribuem
para a dor crônica (ver Capítulo 38). A localização de receptores CB2 nas células do sistema imunológico era inesperada, mas pode responder pelos
efeitos inibitórios da cannabis sobre a função imunológica. Os receptores
CB2 diferem dos receptores CB1 em relação à sua responsividade aos
ligantes canabinoides (Tabela 20.1). Eles estão vinculados via Gi/o a adenilato ciclase, canais GIRK e proteinoquinase ativada por mitógenos
similarmente aos receptores CB1, mas não aos canais de cálcio operados por voltagem (que não são expressos em células imunológicas). Até o
momento, pouco se conhece sobre sua função. Eles estão presentes em
lesões ateroscleróticas (ver Capítulo 24), e os agonistas do CB 2 têm efeitos potencialmente antiateroscleróticos nos macrófagos e células espumosas
(Chiurchiu et al., 2014).
Tabela 20.1 Endocanabinoides definidos e possíveis.
Endocanabinoide Seletividade
Endocanabinoides de nidos
Anandamida CB > CB 12
2-Araquidonoil glicerol CB = CB 12
Candidatos endocanabinoides menos bem estabelecidos
Virodamina CB > CB 21
Noladina CB >> CB 12
N-Araquidonoil dopamina CB >> CB 12