Rang e Dale: Farmacologia
Balanço de riscos e benefícios
(Naylor, 1997), sendo as principais a suscetibilidade do relatório
seletivo dos resultados e a “tendenciosidade da publicação”, pois
estudos negativos (ou achados desfavoráveis) apresentam menor
probabilidade de publicação do que as pesquisas positivas, em parte
porque são considerados menos interessantes ou, mais seriamente,
porque sua publicação afetaria o negócio da companhia farmacêutica
que efetuou o estudo.15 A contagem dupla, que ocorre quando os
mesmos dados são incorporados em mais de um relatório, é outro
problema.
A literatura publicada de estudos clínicos contém ensaios mal
desenhados e não confiáveis. A “Cochrane Collaboration”
(<www.cochrane.org>) revisa cuidadosamente a literatura e produz
revisões sistemáticas que coletam e combinam apenas dados dos
estudos (de fármacos e outras intervenções terapêuticas) que obedecem
a critérios de qualidade estritos. Estão disponíveis cerca de 7.000
sumários com essa qualidade-padrão, que fornecem os dados mais
confiáveis de avaliação de estudos em uma vasta gama de fármacos
terapêuticos.
BALANÇO DE RISCOS E BENEFÍCIOS
Índice terapêutico
▼ O conceito de índice terapêutico tem por objetivo fornecer uma
medida da margem de segurança de um fármaco, chamando a atenção
para a relação entre as doses efetivas e tóxicas:
Índice terapêutico = DL50/DE50
em que DL50 é a dose letal em 50% da população e DE50 é a dose
“eficaz” em 50%. Obviamente, isso só pode ser medido em animais, e
não se trata de um guia útil para a segurança de um medicamento em
uso clínico, por vários motivos:
• 16 A DL não reflete a incidência de efeitos adversos no uso terapêutico
50
• A DE , em geral, não é definível, pois depende da medida de eficácia adotada. Por exemplo, 50
a DE do ácido acetilsalicílico usado para cefaleia leve é muito menor do que para seu uso 50
como fármaco antirreumático
• A eficácia e a toxicidade estão sujeitas à variabilidade entre indivíduos. As diferenças
individuais na dose eficaz ou na dose tóxica de um fármaco tornam este inerentemente menos previsível e, portanto, menos seguro, embora isso não se reflita no índice terapêutico.
Ensaios clínicos
• Um ensaio clínico é um tipo especial de bioensaio realizado para se comparar a e cácia
clínica de um novo fármaco ou procedimento com a de um fármaco ou procedimento
conhecido (ou placebo)
• Simpli cando, seu objetivo é a comparação direta do desconhecido (A) com um padrão (B)
em um só nível de dose. O resultado pode ser: “B melhor que A”, “B pior que A” ou
“nenhuma diferença detectada”. Compara-se a e cácia, e não a potência
• Para evitar tendenciosidade, os ensaios clínicos devem ser:
– Controlados (comparação de A com B, e não um ensaio apenas com A)
– Ao acaso (os pacientes são divididos aleatoriamente entre A e B)
– Duplos-cegos (nem o paciente nem o assistente sabem o que está sendo usado, A ou
B)
• Podem ocorrer erros do tipo I (ao se concluir que A é melhor que B quando a diferença se
deve ao acaso) e erros do tipo II (ao se concluir que A não é melhor que B porque não se
detectou a real diferença); a probabilidade de ocorrer um desses erros diminui à medida
que a qualidade metodológica, o tamanho da amostra e o número de pontos aumentam
• A análise intermediária dos dados, realizada por um grupo independente, pode ser
utilizada como base para encerrar o ensaio prematuramente, se os dados já forem
conclusivos ou se for improvável a obtenção de um resultado con ável
• Todos os experimentos realizados com seres humanos necessitam da aprovação de um
comitê de ética independente
• Os ensaios clínicos exigem planejamento e execução muito cuidadosos, sendo
inevitavelmente caros
• As medidas dos resultados clínicos podem ser:
– Medidas siológicas (p. ex., pressão sanguínea, testes de função hepática, função
respiratória)
– Resultado a longo prazo (p. ex., sobrevida ou livre de recorrência)
– Avaliações subjetivas (p. ex., alívio da dor, humor)
– Medidas de “qualidade de vida” global;
– “Anos de vida ajustados à qualidade” (QALY), que combinam sobrevida com qualidade
de vida
• A metanálise é uma técnica estatística adotada para reunir os dados de diversos ensaios
independentes.
Outras medidas de riscos e benefícios
▼ Formas alternativas de se quantificarem os riscos e benefícios dos
fármacos no uso clínico têm recebido muita atenção. Uma estratégia útil
é estimar, com base em dados de ensaios clínicos, a proporção de
pacientes do grupo de teste e do grupo-controle que apresentarão (A)
um nível definido de benefício clínico (p. ex., sobrevida superior a 2
anos, alívio de dor em um nível predeterminado, determinada redução
da perda cognitiva) e (B) um grau definido de efeitos adversos. Essas
estimativas da proporção entre pacientes que exibem reações benéficas
e aqueles com reações adversas podem ser expressas como o número
necessário para tratar (NNT; isto é, o número de pacientes que
precisam ser tratados para que um apresente determinado efeito,
benéfico ou adverso). Por exemplo, em um ensaio recente de alívio de
dor por fármacos antidepressivos comparados com placebo, os
resultados foram: para benefício (um nível determinado de alívio da
dor), NNT = 3; para efeitos adversos leves, NNT = 3; para efeitos
adversos importantes, NNT = 22. Assim, de 100 pacientes tratados com
o fármaco, uma média de 33 apresentará alívio da dor, 33 terão efeitos
adversos leves e quatro ou cinco apresentarão efeitos adversos
importantes, informação que se revela útil para nortear as decisões Kirkwood, B.R., Sterne, J.A.C., 2003. Medical Statistics, second ed. Blackwell, Malden. (Livro
terapêuticas. Uma vantagem desse tipo de análise é que pode levar em
consideração a gravidade da doença ao quantificar o benefício. Assim,
se o fármaco A diminui a mortalidade de uma doença geralmente fatal
pela metade (reduzindo de 50% para 25%), o NNT para salvar uma vida
é 4; se o fármaco B reduz a mortalidade de uma doença raramente fatal
pela metade (reduzindo de 5% para 2,5%), o NNT para salvar uma vida
é 40. A despeito de outras considerações, o fármaco A é considerado
mais valioso que o fármaco B, ainda que ambos reduzam a mortalidade
pela metade. Além disso, o médico deve entender que, para salvar uma
vida com o fármaco B, 40 pacientes devem ser expostos a um risco de
efeitos adversos, enquanto apenas quatro são expostos para cada vida
salva pelo fármaco A.
Determinação dos riscos e benefícios
• O índice terapêutico (dose letal para 50% da população dividida pela dose e caz para 50%)
é insatisfatório como medida de segurança do fármaco porque:
– Baseia-se nas informações de toxicidade em animais, que podem não re etir formas
de toxicidade ou efeitos adversos clinicamente importantes
– Não leva em conta as reações tóxicas idiossincráticas
• Medidas mais so sticadas de análise risco-benefício para fármacos em uso clínico estão
aparecendo, inclusive o princípio do número necessário para tratar (NNT).
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Referências gerais
Colquhoun, D., 1971. Lectures on Biostatistics. Oxford University Press, Oxford. (Livro-texto
clássico)
introdutório e claro apresentando princípios e métodos estatísticos)
Walley, T., Haycocks, A., 1997. Pharmacoeconomics: basic concepts and terminology. Br. J. Clin.
Pharmacol. 43, 343–348. (Introdução útil aos princípios analíticos que estão se tornando cada
vez mais importantes para aqueles que elaboram as regulamentações terapêuticas)
Yanagisawa, M., Kurihara, H., Kimura, S., et al., 1988. A novel potent vasoconstrictor peptide
produced by vascular endothelial cells. Nature 332, 411–415. (Primeiro trabalho a descrever a
endotelina – uma caracterização notavelmente completa de um novo e importante mediador)
Métodos moleculares
Lohse, M.J., Nuber, S., Hoffmann, C., 2012. Fluorescence/bioluminescence resonance energy
transfer techniques to study G protein-coupled receptor activation and signaling. Pharmacol. Rev.
64, 299–336. (Revisão dos métodos modernos com base em fluorescência para o estudo da
função dos receptores acoplados à proteína G)
Nygaard, R., Zou, Y., Dror, R.O., et al., 2013. The dynamic process of β(2)-adrenergic receptor
activation. Cell 152 (3), 532–542. (Revisão que demonstra o uso das técnicas modernas de
espectroscopia para medir os efeitos dos ligantes na conformação dos receptores)
Modelos animais
Offermanns, S., Hein, L. (Eds.), 2004. Transgenic models in pharmacology. Handb. Exp. Pharmacol.
159. (Uma série de revisões abrangentes, descrevendo modelos de camundongos transgênicos
utilizados para estudar os diferentes mecanismos farmacológicos e estados de doenças)
Ristevski, S., 2005. Making better transgenic models: conditional, temporal, and spatial approaches.
Mol. Biotechnol. 29, 153–164. (Descrição de métodos para controlar a expressão transgênica)
Rudolph, U., Moehler, H., 1999. Genetically modified animals in pharmacological research: future
trends. Eur. J. Pharmacol. 375, 327–337. (Boa revisão da utilização de animais transgênicos em
pesquisa farmacológica, inclusive com o uso de modelos de doenças)
Ensaios clínicos
Beta-blocker Heart Attack Trial Research Group, 1982. A randomised trial of propranolol in patients
with acute myocardial infarction. 1. Mortality results. JAMA 247, 1707–1714. (Um ensaio
concluído precocemente quando surgiram evidências claras de benefício)
Echt, D.S., Liebson, P.R., Mitchell, L.B., et al., 1991. Mortality and morbidity in patients receiving
encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N. Engl. J. Med.
324, 781–788. (Estudo importante que mostra que os fármacos antiarrítmicos, cuja expectativa
era a redução da morte súbita depois de um infarto, têm efeito oposto)
Enck, P., Bigel, U., Schedlowski, M., Rief, W., 2013. The placebo response in medicine: minimize,
maximize or personalize? Nat. Rev. Drug Discov. 12, 191–204. (Revisão abrangente sobre um
fenômeno enganoso)
Hackshaw, A., 2009. A Concise Guide to Clinical Trials. Wiley Blackwell. (Livro sucinto e
introdutório)
Howick, J., Friedemann, C., Tsakok, M., et al., 2013. Are treatments more effective than placebos? A
systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 8, e62599.
Hrobjartsson, A., Gotzsche, P.C., 2010. Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane
Database Syst. Rev. CD003974.
Kaptchuk, T.J., Friedlander, E., Kelley, J.M., et al., 2010. Placebos without deception: a randomized
controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS ONE 5 (12), e15591. (Estudo que mostra que
os comprimidos placebo têm efeito significativo, mesmo que o paciente saiba que não há
ingrediente ativo)
Naylor, C.D., 1997. Meta-analysis and the meta-epidemiology of clinical research. Br. Med. J. 315,
617–619. (Cuidadosa revisão dos pontos fortes e fracos da metanálise)
Sackett, D.L., Rosenburg, W.M.C., Muir-Gray, J.A., et al., 1996. Evidence-based medicine: what it is
and what it isn’t. Br. Med. J. 312, 71–72. (Registro ponderado do valor da medicina baseada em
evidências – uma importante e recente tendência do pensamento médico)
____________
1 Considere os efeitos da cocaína no crime organizado, dos
organofosforados usados como “gases dos nervos” na estabilidade das
ditaduras ou dos anestésicos para a exequibilidade dos procedimentos
cirúrgicos como exemplos de interações moleculares que afetam o
comportamento de populações e sociedades.
2 Em 1988, um grupo japonês (Yanagisawa et al., 1988) descreveu, em um
único e notável artigo, o ensaio biológico, a purificação, a análise e a
síntese química, bem como a clonagem do DNA de um novo peptídio
vascular, a endotelina (ver Capítulo 23).
3 Exemplos mais pitorescos de unidades absolutas do tipo que fariam Burn
franzir as sobrancelhas são o PHI e a mHelen. A PHI, citada por Colquhoun
(1971), significa “índice de pureza de coração”, que mede a habilidade de
uma virgem de coração puro transformar, em condições apropriadas, um
bode em um jovem de extrema beleza. Já mHelen é uma unidade de beleza;
1 mHelen seria suficiente para lançar um navio ao mar.
4 Há muitos exemplos de fármacos que se mostram altamente eficazes em
animais experimentais (p. ex., na redução do dano cerebral após acidente
isquêmico), mas ineficazes em seres humanos (vítimas de derrame). Nessa
mesma linha, um trabalho recente sobre os antagonistas da substância P
(ver Capítulo 19) mostrou que são muito eficazes em testes animais de
analgesia, mas se mostraram inativos nos seres humanos. Nunca saberemos
quantos erros na direção oposta poderiam ter ocorrido, pois esses fármacos
nunca serão testados na espécie humana.
5 Com a tecnologia transgênica convencional, a anormalidade genética se
expressa durante o desenvolvimento, ocasionalmente demonstrando-se letal
ou causando anormalidades significativas. As alterações transgênicas condicionais (Ristevski, 2005) permitem que o gene modificado permaneça
não expresso até que seja desencadeado pela administração de um promotor
químico (p. ex., a doxiciclina, um análogo da tetraciclina, no sistema
condicional mais usado, o Cre-Lox). Essa estratégia evita as complicações
dos defeitos do desenvolvimento e adaptações a longo prazo, permitindo a
criação de modelos mais precisos de doenças de adultos.
6 Em 1753, James Lind fez um estudo controlado em 12 marinheiros,
demonstrando que laranjas e limões protegiam contra o escorbuto.
Entretanto, passaram-se 40 anos antes que a Marinha Britânica agisse
segundo seu conselho, e outros 100 anos para que a Marinha dos EUA
fizesse o mesmo.
7 Em alguns lugares, é moda argumentar que exigir evidência da eficácia
terapêutica de procedimentos, na forma de estudos controlados, vai contra
os dogmas da medicina “holística”. Essa é uma visão fundamentalmente
anticientífica, pois a ciência só avança ao gerar previsões a partir de
hipóteses e submeter essas previsões a testes experimentais. Procedimentos
da medicina “alternativa”, como homeopatia, aromaterapia, acupuntura ou
“desintoxicação”, raramente foram testados – e, quando o foram,
geralmente não apresentaram eficácia. O movimento da medicina baseada
em evidências apoia o método científico (Sackett et al., 1996), que define
critérios rígidos para se avaliar a eficácia terapêutica com base em estudos
clínicos controlados e aleatórios, encorajando o ceticismo contra doutrinas
terapêuticas cuja eficácia não tenha sido demonstrada.
8 Até mesmo isso pode ser motivo de controvérsia, pois pacientes
inconscientes, com demência ou doenças mentais são incapazes de dar tal
consentimento. Mesmo assim, ninguém impediria a realização de ensaios
que poderiam oferecer melhores tratamentos a esses pacientes. Ensaios
clínicos realizados com crianças são particularmente problemáticos, mas são necessários se formos colocar o tratamento de doenças da infância na
mesma base de evidências considerada apropriada aos adultos. Existem
muitos exemplos em que a experiência mostrou que as crianças respondem
de maneira diferente em comparação aos adultos. Atualmente, há crescente
pressão sobre as indústrias farmacêuticas para que façam ensaios com
crianças, apesar de sua dificuldade. A mesma preocupação se aplica a
ensaios com pacientes idosos.
9 Não é fácil distinguir uma resposta farmacológica verdadeira de um efeito
clínico benéfico, sabendo-se (com base nos efeitos farmacológicos
produzidos pela substância) que é o fármaco ativo que está sendo
administrado, e não devemos esperar que um simples ensaio clínico resolva
um problema semântico tão sutil.
10 A manutenção do “cego” pode ser problemática. Em uma tentativa de se
determinar se a melatonina era eficaz na eliminação do jet lag, um
farmacologista selecionou um grupo de companheiros da mesma profissão
que estavam indo a um congresso na Austrália, fornecendo-lhes cápsulas de
melatonina ou placebo sem identificação, com um questionário sobre jet lag
a ser preenchido quando chegassem. Muitos (inclusive um dos autores),
com os recursos analíticos à mão, abriram as cápsulas e as jogaram no lixo
caso contivessem placebo. Os farmacologistas são apenas humanos.
11 Embora sem muito impacto até o momento nos hábitos de prescrição,
devido à força das indústrias farmacêuticas.
12 Como se pode imaginar, a relação entre duração e qualidade de vida
levanta discussões a respeito das quais provavelmente muitos de nós se
sentiriam desconfortáveis. Os economistas, porém, não se sentem assim.
Eles abordam o problema levantando questões como: “Quantos anos de
vida você estaria disposto a sacrificar para viver o resto da vida livre da
deficiência que está vivenciando no momento?” Ou de modo ainda mais perturbador: “Se você pudesse apostar entre viver livre de sua deficiência
pelo seu tempo normal de vida ou (caso você perca a aposta) morrer
imediatamente, quais probabilidades você aceitaria?” Imagine que seu
médico lhe perguntasse isso. “Mas eu só queria algo para minha dor de
garganta”, protestaria você timidamente.
13 Seu oposto, o efeito nocebo, descreve os efeitos adversos descritos com
medicamentos inertes.
14 De modo surpreendente, a decepção pode mesmo não ser necessária.
Kaptchuk et al. (2010) descobriram que, em relação aos sintomas da
síndrome do cólon irritável, os pacientes que receberam comprimidos de
açúcar inertes, assim descritos pelo médico, apresentaram melhora
ligeiramente superior em relação àqueles a quem não foi dado comprimido
algum. No entanto, o efeito foi pequeno, e os pacientes foram encorajados a
pensar que os comprimidos atuavam em “processos de cura mente-corpo”.
15 Para reduzir o viés, foram instituídas medidas para assegurar que a
maioria dos ensaios clínicos esteja registrada, e os resultados publicamente
disponíveis.
16 De modo irônico, a talidomida – provavelmente o fármaco mais nocivo
já comercializado – foi promovida especificamente com base em seu
excepcional índice terapêutico (i. e., matava ratos apenas quando
administrada em doses extremamente elevadas).
OceanofPDF.com