Rang e Dale: Farmacologia
Interações de células, fatores de crescimento e matriz extracelular
INTERAÇÕES DE CÉLULAS, FATORES DE
CRESCIMENTO E MATRIZ EXTRACELULAR
A proliferação celular é regulada por um arranjo de interações dos fatores
de crescimento, células, MEC com as metaloproteinases da matriz (MPM).
A MEC é secretada pelas células e fornece uma trama de sustentação.
Também influencia profundamente o comportamento das células pela
sinalização por intermédio das integrinas celulares (proteínas na superfície
extracelular de uma célula que detectam a MEC e sinalizam para a célula
em que ambiente ela está ou os vizinhos que ela possui). A expressão da
matriz pelas células é regulada por fatores de crescimento e citocinas
(Verrecchia e Mauviel, 2007; Jäverläinen et al., 2009). A atividade de
alguns fatores de crescimento é, por sua vez, determinada pela matriz, uma
vez que eles são sequestrados por componentes da matriz e liberados por
proteinases (p. ex., MPM) secretadas pelas células.
Uma parte fundamental desses processos é a ação dos fatores de
crescimento atuando por meio de receptores de tirosinoquinases ou
receptores acoplados a quinases (ver Capítulo 3). Exemplos importantes
incluem fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento
epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF),
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e fator transformador de
crescimento (TGF)-β.
Os principais componentes da MEC são:
• Elementos formadores de fibras como, por exemplo, espécies de
colágeno (as principais proteínas da matriz) e elastina
• Elementos não formadores de fibra como, por exemplo, proteoglicanos,
glicoproteínas e proteínas de adesão como a fibronectina. Os
proteoglicanos desempenham um papel relevante na regulação do
crescimento, em parte funcionando como um reservatório de fatores de
crescimento sequestrados. Outros elementos estão associados à
superfície celular, onde ligam as células à matriz. As proteínas de
adesão ligam os diversos elementos à matriz e também estabelecem
ligações entre as células e a matriz por meio de integrinas da superfície
celular.
Outras proteínas na MEC são as trombospondinas e a osteopontina, que são
elementos não estruturais, embora modulem as interações célula-matriz e os
processos de reparo. A produção dos componentes da MEC é regulada
pelos fatores de crescimento, principalmente o TGF-β.
▼ A MEC é um alvo para a ação de fármacos. Foram relatados tanto
efeitos benéficos quanto adversos. Assim, os glicocorticoides reduzem a
síntese de colágeno na inflamação crônica, e os inibidores da ciclo-
oxigenase-2 (COX)-2 podem modificar os processos fibróticos por meio
de uma provável ação sobre o TGF-β. As estatinas podem diminuir a
fibrose por inibição da produção do fator de crescimento do tecido
conjuntivo induzido por angiotensina (Rupérez et al., 2007) e reduzem a
expressão de MPM. Isso pode contribuir para seu efeito sobre as
doenças cardiovasculares (Tousoulis et al., 2010). Os efeitos adversos
de alguns fármacos atribuídos a algum efeito na MEC incluem
osteoporose e adelgaçamento da pele causado por glicocorticoides
(discutidos por Järveläinen et al., 2009). A MEC também é um
importante alvo na busca por novos fármacos que regulem a reparação
dos tecidos.
Papel das integrinas
▼ As integrinas são receptores transmembrana associados a quinases
(ver Capítulo 3) que contêm subunidades α e β. A interação com os
elementos da MEC (p. ex., fibronectina) desencadeia várias respostas
celulares, como, por exemplo, rearranjo do citoesqueleto (não discutido
aqui) e corregulação da função dos fatores de crescimento.
A sinalização intracelular, tanto pelos receptores dos fatores de
crescimento quanto pelas integrinas, é importante para a proliferação
celular ótima (Figura 6.4). Após a estimulação pelas integrinas, uma
proteína adaptadora e uma enzima (quinase de adesão focal) ativam a
cascata de quinases que engloba a via de sinalização dos fatores de
crescimento. Existe extensa inter-relação da via das integrinas com a via
dos fatores de crescimento (Streuli e Akhtar, 2009). A autofosforilação
dos receptores de fatores de crescimento (ver Capítulo 3) é reforçada
pela ativação das integrinas. A adesão à MEC mediada por integrinas
(Figura 6.4) suprime as concentrações dos inibidores de cdk, fazendo-se
necessária para a expressão das ciclinas A e D e, portanto, para a
progressão do ciclo celular. Além disso, a ativação das integrinas inibe a
apoptose (ver adiante), facilitando ainda mais a ação do fator de
crescimento (ver revisões por Gahmberg et al., 2009; e Barczyk et al.,
2010).
Alguns anticorpos monoclonais são direcionados para as integrinas,
incluindo o natalizumabe, utilizado no tratamento da esclerose múltipla, e
o abciximabe, um antitrombótico (ver Capítulo 25).
Papel das metaloproteinases da matriz
▼ A degradação da MEC pelas metaloproteinases é necessária ao
crescimento, ao reparo e à remodelação dos tecidos. Quando os fatores
de crescimento estimulam uma célula a entrar no ciclo celular, também
estimulam a secreção de metaloproteinases (como os precursores
inativos), as quais esculpem a matriz, produzindo as alterações locais
necessárias para acomodar o aumento do número de células. Por sua
vez, as metaloproteinases liberam fatores de crescimento da MEC, em
alguns casos (p. ex., interleucina [IL]-1β) processando-os da forma
precursora para a sua forma ativa. A ação dessas enzimas é regulada
pelos inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPS; do inglês,
tissue inhibitors of metalloproteinases), que também são secretados
pelas células locais.
Além de sua função fisiológica, as metaloproteinases estão envolvidas
na destruição tecidual que ocorre em várias doenças, como artrite
reumatoide, osteoartrite, periodontite, degeneração macular e reestenose
do miocárdio. Também desempenham um papel crítico no crescimento,
invasão e metástase dos tumores (Clark et al., 2008; Marastoni et al.,
2008; Jackson et al., 2017). Por essa razão, muitos esforços foram feitos
no desenvolvimento de inibidores sintéticos de MPM para o tratamento
de câncer e de problemas inflamatórios; contudo, até o momento, os
ensaios clínicos revelaram eficácia limitada e efeitos adversos
significativos (Gialeli et al., 2011). A doxiciclina, um antibiótico,
também inibe as MPM e está sendo utilizada experimentalmente com
esse propósito.
Figura 6.4 Diagrama simplificado do efeito dos fatores de crescimento em uma
célula em G . O efeito global da ação dos fatores de crescimento é a geração dos 0
transdutores do ciclo celular. Uma célula como ilustrada nesta figura entra na fase G do 1 ciclo celular. A maior parte dos receptores de fatores de crescimento integra uma
tirosinoquinase (ver Figura 3.17). Esses receptores dimerizam-se e, então, cada um fosforila os resíduos de tirosina do outro. Os transdutores citosólicos iniciais incluem proteínas que se ligam aos resíduos de tirosina fosforilados. O efeito ótimo requer a cooperação da ação das integrinas. As integrinas (que contêm subunidades α e β) conectam a matriz extracelular às vias de sinalização intracelulares e também ao citoesqueleto da célula (não mostrado aqui). Receptores acoplados à proteína G também podem estimular a proliferação celular, pois suas vias intracelulares podem conectar-se à cascata Ras/quinase (não mostrada aqui). PA, proteína adaptadora; quinase AF, quinase de adesão focal; Rb, proteína retinoblastoma.