Rang e Dale: Farmacologia
Aspectos funcionais
heteroméricas de subunidades α (α2-7) e β (β2-4) (ver Capítulo 3; Gotti et
al., 2008) e estão distribuídos amplamente pelo encéfalo (Tabela 40.2). A
nicotina (ver Capítulo 49) exerce seu efeito central por ação agonista nos
nAChR. Os subtipos α4β2 heteromérico e α7 homomérico são os
caracterizados mais extensivamente. Foram desenvolvidos agonistas
específicos dos subtipos e moduladores alostéricos positivos, mas os
resultados iniciais dos ensaios clínicos para a melhora cognitiva não
corresponderam ainda às expectativas.
Os nAChR estão localizados pré e pós-sinapticamente. Os nAChR pré-
sinápticos normalmente agem para facilitar a liberação de outros
transmissores, tais como o glutamato, a dopamina e o GABA.4 Os nAChR
pós-sinápticos medeiam a transmissão excitatória rápida, como na periferia
(ver Capítulo 14).
Muitos dos fármacos que bloqueiam os nAChR (p. ex., tubocurarina;
ver Capítulo 14) não atravessam a barreira hematencefálica, e mesmo os
que o fazem (p. ex., mecamilamina) produzem apenas efeitos discretos no
SNC. Várias cepas de ratos sem nAChR foram produzidas e estudadas. A
destruição de vários subtipos de nAChR específicos do SNC geralmente
provoca muito pouco efeito, embora alguma dificuldade cognitiva possa ser
detectada. Mutações nos nAChR podem ser a causa de algumas formas de
epilepsia, e as alterações na expressão dos nAChR podem ocorrer em
distúrbios como esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com
hiperatividade, depressão e ansiedade, assim como a posterior
neurodegeneração nas doenças de Alzheimer e Parkinson.
ASPECTOS FUNCIONAIS
As principais funções atribuídas às vias colinérgicas estão relacionadas com
o despertar, a recompensa, o aprendizado, a memória e o controle motor. Acredita-se que a projeção colinérgica da parte ventral do prosencéfalo para
o córtex medeie o despertar, enquanto a via septo-hipocampal esteja
envolvida no aprendizado e na memória a curto prazo (Hasselmo, 2006). Os
interneurônios colinérgicos no estriado estão envolvidos no controle motor
(ver Capítulo 41).
Os agonistas muscarínicos sintéticos mostraram restauração parcial das
deficiências de aprendizado e de memória induzidas nos animais
experimentais, por lesões nas vias colinérgicas septo-hipocampais. A
hioscina, antagonista muscarínico, prejudica a memória nos humanos e
provoca amnésia quando usada como medicação pré-anestésica. Sem os
receptores muscarínicos M 1, entretanto, os camundongos mostram apenas discreto comprometimento do aprendizado e da memória (Wess, 2004).
A nicotina aumenta o nível de alerta e também reforça o aprendizado e a
memória, assim como o fazem vários agonistas sintéticos nos receptores
nicotínicos neuronais. Inversamente, os antagonistas ativos dos receptores
nicotínicos, como a mecamilamina, podem causar comprometimento
detectável, embora leve, do aprendizado e da memória. Os camundongos
transgênicos com alteração dos receptores nicotínicos cerebrais apresentam
apenas discreto comprometimento no aprendizado das tarefas espaciais. Na
via de “recompensa” dopaminérgica entre a VTA e o nucleus accumbens, a
nicotina afeta a descarga neuronal no nível do corpo do neurônio na VTA e
modula a liberação de dopamina dos terminais no nucleus accumbens,
modificando a liberação de dopamina nesse sistema de recompensa (ver
Capítulo 50).
Tabela 40.2 Presença dos receptores nicotínicos de
diferentes composições de subunidades em
regiões selecionadas do sistema nervoso
central.
Receptores nicotínicos
Região do
α7 α3β2 α3β4 α4β2 α4α5β α6β2β3 α6α4β2β3
encéfalo
Córtex + + +
Hipocampo + + + +
Estriado + + + +
Amígdala + +
Tálamo +
Hipotálamo + +
Substância negra + + + + +
Cerebelo + + + +
Medula espinal + + +
α7 também pode formar receptores heteroméricos com subunidades β2. Os nAChR que compreendem α2β2 e α3β3β4 são
encontrados em outras áreas do cérebro.
(Dados retirados de Gotti et al., 2008.)
Concluindo, tanto os receptores nicotínicos quanto os receptores
muscarínicos desempenham um papel no aprendizado e na memória,
enquanto os receptores nicotínicos também medeiam o alerta
comportamental. Sem esses receptores, os camundongos são
surpreendentemente pouco afetados, sugerindo que mecanismos
alternativos possam ser capazes de compensar a perda da sinalização dos
receptores de ACh.