Rang e Dale: Farmacologia
Respostas inflamatórias e imunológicas indesejadas
encontrados nos macrófagos e em diversas células envolvidas na
resposta imune, embora as origens desses ligantes não sejam claras. Os
receptores opioides também são encontrados em células inflamatórias e
têm, igualmente, múltiplos efeitos em muitos aspectos da resposta
inflamatória (Liang et al., 2016)
• Neurônios sensoriais periféricos. Alguns neurônios sensoriais liberam
neuropeptídios inflamatórios mediante estimulação adequada. Esses
neurônios são aferentes delicados (fibras capsaicino-sensíveis de tipo C
e Aδ; ver Capítulo 43) dotados de receptores específicos em suas
terminações periféricas. As cininas, a 5-hidroxitriptamina (5-HT) e
outros mediadores químicos gerados durante a inflamação atuam nesses
receptores e estimulam a liberação de neuropeptídios, tais como
taquicininas (neurocinina A, substância P) e o peptídio relacionado com
o gene da calcitonina (CGRP; do inglês, calcitonin gene-related
peptide), que apresentam ações pró-inflamatórias e álgicas. Os
neuropeptídios são considerados novamente no Capítulo 19.
RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS E IMUNOLÓGICAS
INDESEJADAS
A resposta imunológica precisa manter um equilíbrio delicado. De acordo
com uma corrente de pensamento, um sistema imune à prova de infecções
seria uma possibilidade, mas custaria caro ao hospedeiro. Diante de vários
milhões de potenciais pontos antigênicos existentes no hospedeiro, um
sistema “superimune” desse tipo seria mil vezes mais propenso a atacar o
próprio hospedeiro e desencadear doenças autoimunes. Não é incomum
encontrar pacientes nos quais a exposição a substâncias normalmente
inócuas, como pólen ou amendoim, inadvertidamente ativa o sistema
imunológico. Quando isso acontece, a própria inflamação resultante inflige autolesão, seja de forma aguda, como, por exemplo, na anafilaxia, seja de
modo crônico como, por exemplo, na asma ou na artrite reumatoide. Em
qualquer caso, pode haver necessidade de se instituir uma terapia anti-
inflamatória ou imunossupressora.
▼ As respostas imunes indesejadas, denominadas reações alérgicas ou
de hipersensibilidade, são geralmente classificadas em quatro tipos.
■ Hipersensibilidade de tipo I
▼ A hipersensibilidade de tipo I (com frequência conhecida
simplesmente como “alergia”), também chamada hipersensibilidade
imediata ou anafilática, ocorre em indivíduos cuja resposta
predominante ao antígeno é do tipo Th2, em vez de Th1. Em tais
indivíduos, substâncias que não são inerentemente nocivas (p. ex., grãos
de pólen, ácaros presentes na poeira doméstica, certos alimentos ou
fármacos, pelos de animais, entre outros) induzem a produção de
anticorpos do tipo IgE.11 Esses anticorpos fixam-se aos mastócitos
residentes nos pulmões, bem como aos eosinófilos. Um contato
subsequente com a substância problemática provoca liberação de
histamina, PAF, eicosanoides e citocinas. Os efeitos podem ficar
restritos ao nariz (febre do feno), à árvore brônquica (fase inicial da
asma), à pele (urticária) ou ao trato gastrintestinal. Em alguns casos, a
reação é mais generalizada e produz choque anafilático, que pode ser
uma condição grave envolvendo risco de morte. Alguns efeitos
indesejados importantes incluem as respostas de hipersensibilidade
anafilática (ver Capítulo 58).
■ Hipersensibilidade de tipo II
▼ A hipersensibilidade de tipo II, também chamada hipersensibilidade
citotóxica dependente de anticorpo, ocorre quando os mecanismos
anteriormente destacados são dirigidos contra células do hospedeiro que
são (ou aparentam ser) estranhas. Exemplificando, células ou proteínas
do hospedeiro modificadas pela ação de fármacos às vezes são
confundidas pelo sistema imunológico com organismos estranhos,
evocando a formação de anticorpos. A reação antígeno-anticorpo
desencadeia a ativação do complemento (e suas sequelas), além de
induzir o ataque das células NK. Esse mecanismo está envolvido na
modificação, induzida por certos fármacos, de neutrófilos, levando à
agranulocitose (ver Capítulo 57), ou de plaquetas, com consequente
púrpura trombocitopênica (ver Capítulo 25). Essas reações de tipo II
também estão implicadas em alguns tipos de tireoidite autoimune (p.
ex., doença de Hashimoto; ver Capítulo 35).
■ Hipersensibilidade de tipo III
▼ A hipersensibilidade de tipo III, também chamada hipersensibilidade
mediada por complexo, ocorre quando anticorpos reagem com
antígenos solúveis. Os complexos antígeno-anticorpo podem ativar o
complemento ou fixar-se nos mastócitos, estimulando a liberação de
mediadores inflamatórios.
Um exemplo experimental desse tipo de hipersensibilidade é a reação
de Arthus, que ocorre se uma proteína estranha for injetada SC em um
coelho ou cobaia que apresente altas concentrações séricas preexistentes
de anticorpos. No intervalo de 3 a 8 h, o local de injeção se torna
avermelhado e inchado, porque os complexos antígeno-anticorpo
precipitam-se nos pequenos vasos sanguíneos e ativam o complemento.
Os neutrófilos são atraídos e ativados (pelo fragmento C5a), gerando
espécies reativas de oxigênio e secretando enzimas.
Os mastócitos também são estimulados pelo C3a a liberar mediadores.
O dano causado por esse processo está envolvido na doença do soro.
Essa doença ocorre quando o antígeno persiste no sangue após a
sensibilização e provoca uma reação grave, semelhante à resposta ao
feno mofado (conhecida como pulmão de fazendeiro) e às reações que
ocorrem em certos tipos de doenças autoimunes renais e arteriais. A
hipersensibilidade de tipo III também está implicada no lúpus
eritematoso (doença inflamatória autoimune crônica).
■ Hipersensibilidade de tipo IV
▼ O protótipo da hipersensibilidade de tipo IV (também conhecida
como hipersensibilidade mediada por células ou tardia) é a reação da
tuberculina, que consiste em uma resposta inflamatória local, observada
quando proteínas derivadas de culturas de bacilo da tuberculose são
injetadas na pele de um indivíduo já sensibilizado por uma infecção ou
imunização prévia. Há estimulação de uma resposta imune celular
“inadequada”, acompanhada pela infiltração de células mononucleares e
liberação de várias citocinas. A hipersensibilidade mediada por células
também constitui a base da reação observada em outras infecções (p.
ex., caxumba e sarampo), bem como após a picada de mosquitos e
carrapatos. É igualmente importante nas reações cutâneas a fármacos ou
compostos químicos industriais (ver Capítulo 58), em que esses
compostos químicos (denominados haptenos) se combinam às proteínas
da pele para formar a substância “estranha” indutora da resposta imune
celular (Figura 7.3).