Rang e Dale: Farmacologia
Farmacologia dos fármacos de proteínas e oligonucleotídios
Mecanismos de ação complexos, normalmente de
Relação entre dose e Em geral uma relação entre dose e efeito
ligação de elevada a nidade, taxas de ligação e
efeito previsível
dissociação baixas, curvas D/R com formas pouco usuais
Com frequência administração oral,
Normalmente administração parenteral, elevada
absorção e biodisponilidade variáveis,
Farmacocinética biodisponibilidade, meia-vida longa, biodistribuição e
metabolismo de fase 1 e fase 2, excreção
mecanismos de remoção atípicos
do fármaco na urina ou fezes
Toxicologia e efeitos Variável, interações farmacológicas Imunogenicidade, poucas interações farmacológicas,
adversos possíveis geralmente menos efeitos adversos
FARMACOLOGIA DOS FÁRMACOS DE PROTEÍNAS E
OLIGONUCLEOTÍDIOS
Existem diferenças importantes entre as propriedades farmacológicas dos
biofármacos de proteínas e oligonucleotídios e aqueles fármacos
convencionais com pequenas moléculas (Tabela 5.2), atribuíveis em parte à
sua diferença de massa molecular. A maior parte dos fármacos
convencionais tem massas moleculares menores que 1.000 e são em geral
menos de 500 – de fato, acredita-se que este fator seja importante para
alcançar uma distribuição ótima no corpo e para a atividade biológica do
fármaco. Por outro lado, mesmo o menor biofármaco proteico, a insulina,
tem massa molecular de quase 6.000. Os anticorpos normalmente têm
150.000 e os oligonucleotídios cerca de 2.000 a 3.000. Seu tamanho
claramente afeta a absorção e a biodisponibilidade dos biofármacos.
Outro fator de distinção é consequência da sua produção. Os fármacos
convencionais e oligonucleotídios curtos são produzidos por síntese
química total (ocasionalmente parcial), com características idênticas onde
quer que o composto seja fabricado. No entanto, isso não se verifica com
vários biofármacos baseados em proteínas. O sistema de expressão gênica usado para produzir proteínas terapeuticamente ativas difere de uma
empresa para outra – deliberadamente na maior parte dos casos, uma vez
que, ao contrário dos genes em si, é possível patentear as construções de
genes e sistemas de expressão proprietários, permitindo que as
farmacêuticas protejam sua propriedade intelectual. Cada sistema de
expressão produz um produto levemente diferente quanto a pureza,
modificações pós-traducionais e “impressão digital”4 da proteína. Isso tem
consequências importantes para a regulação do fármaco, porque, ao
contrário dos fármacos de pequenas moléculas sintéticos, cada biofármaco é
único, e um ditado comum na indústria de biotecnologia é que “o produto é
o processo”. Em comparação com os fármacos biológicos pioneiros, os
biológicos de entrada subsequente (SEB) ou biológicos de seguimento
(FOB), podem ser bioequivalentes (i. e., fármacos que são intermutáveis
com e terapeuticamente equivalentes à preparação original); mais ainda,
embora ainda terapeuticamente efetivos, eles têm propriedades clínicas
diferentes.5 No entanto, cada um necessita de aprovação reguladora
independente.
Outra questão de fabricação refere-se ao número de passos necessários
para preparar biofármacos. Com a síntese química, podemos avaliar a
pureza exata do produto final, mas as preparações de biofármcos podem
não ser homogêneas e poderiam conter misturas de glicoformas diferentes
da proteína ou, possivelmente, proteínas bacterianas ou endotoxinas. Tal
significa que existe a necessidade de maior controle de qualidade, o que
claramente tem implicações profundas na facilidade de fabricação e no
custo final (Revers e Furzcon, 2010).
Algumas ações de biofármacos assemelham-se às dos fármacos
convencionais: por exemplo, a insulina ou o hormônio do crescimento têm
ações idênticas à do seu hormônio nativo. Mas também existem diferenças. Alguns mAb imunoneutralizam substâncias indesejadas: por exemplo, o
infliximabe neutraliza diretamente a citocina TNF, impedindo-a de
produzir seu efeito terápico. No entanto, outro mAb, rituximabe, liga-se ao
CD20 nos linfócitos e causa destruição das células para diminuir a resposta
imune indesejada. O ibritumomabe tiuxetana também se liga ao CD20,
mas libera 90Y para matar as células.
Em virtude desses diferentes modos de ação, a relação entre dose e
efeito, tão estimada pelos farmacologistas, é muito menos linear. Agoram
(2009) evidencia alguns dos problemas. No caso dos mAb, a ligação de alta
afinidade é usual (por vezes, uma mistura de ligação específica e não
específica), taxas lentas de ligação e dissociação são comuns, e o mAb pode
ser internalizado, modificando, assim, a sua célula-alvo. As relações dose-
resposta são, às vezes, em forma de “sino” ou de “U”. A eritropoetina
recombinante humana tem uma dose-resposta em sino e, no caso de muitos
mAb, existe uma dose ótima única na qual ocorre imunoneutralização
efetiva, em vez dos efeitos proporcionais a que estamos mais acostumados
quando lidamos com fármacos de pequenas moléculas. No caso dos
oligonucleotídios, também existem vários mecanismos de ação diferentes,
como visto anteriormente.
Tabela 5.3 Comparação da farmacocinética entre dois
fármacos de pequenas moléculas
convencionais e alguns biofármacos.
Tipo Fármaco Via T T Biodisponibilidade V máx 1/2 de doses a Frequência
Fármaco 20 mg
VO 1 por dia 0,7 h 1,5 h < 5% 215 l/kg
convencional sinvastatina
75 mg VO 1 a 2 por dia 2 a 3 h 2 a 3 h > 90% 1,0 l/kg indometacina
25 mg 1 a 2 por
IM 69 h 102 h 58% 6 a 11 l/kg
etanercepte semana
40 mg 1 a cada 2 10 a 20
Biofármaco IM 131 h 64% 4,7 a 6,0 l/kg
adalimumabe semanas dias
75 mg 7 a 8
IM 1 por mês 26 dias 62% 5,5 l/kg
omalizumabe dias
a Via de administração: IM, intramuscular; VO, via oral. Todos os dados aproximados a partir de informação dos fabricantes.
Tmáx, tempo até a concentração plasmática máxima; t1/2, meia-vida; V, volume de distribuição.
As diferenças na natureza e dimensões da maior parte dos biofármacos,
quando comparados com fármacos convencionais, também têm implicações
nas suas propriedades farmacocinéticas. Uma vez que as proteínas em geral
não sobrevivem à administração oral, a maior parte é administrada por via
subcutânea, intramuscular ou intravenosa, e, como tal, a biodisponibilidade
é normalmente elevada em comparação com muitos fármacos de pequenas
moléculas, frequentemente na faixa dos 80 a 100%. Contudo, exceto no
caso da administração intravenosa, a absorção do local da injeção é, na
maior parte das vezes, lenta, e o tempo necessário para atingir o T reflete máx
isso. Uma vez na circulação, no entanto, a meia-vida é normalmente longa.
Visto que os anticorpos se ligam ao seu alvo com elevada afinidade, o
volume de distribuição é, em geral, pequeno, mas o tráfego atípico e
transcelular pode redistribuir o fármaco para outros tecidos (Zhao et al.,
2012). Uma comparação da farmacocinética de fármacos de pequenas
moléculas convencionais com vários biofármacos é mostrada na Tabela 5.3.
Os biofármacos não são removidos do corpo após transformação
metabólica e excreção do tipo descrito no Capítulo 10, e, de fato, alguns anticorpos podem persistir na circulação durante semanas. Em vez disso, a
entrada de grandes biofármacos no sistema linfático é o primeiro passo
habitual, seguido de degradação lisossômica. No entanto, alguns
“pequenos” (< 69 kDa) mAb podem ser eliminados diretamente pelo rim. A
imunogenicidade é um assunto que assombrou o desenvolvimento inicial de
proteínas como fármacos, e apesar de isso ter sido amplamente ultrapassado
pela “humanização” dos anticorpos e proteínas, ainda é importante, pois
altera as propriedades farmacocinéticas do fármaco (Richter et al., 1999)
por meio do aumento da sua eliminação da circulação.
As interações farmacológicas são um problema menor com os
biofármacos, tal como problemas de toxicidade gerais e efeitos adversos,
uma vantagem que se reflete na sua aprovação relativamente rápida pelas
agências reguladoras. Em parte, isto se deve à sua extraordinária
especificidade. De fato, poucos fármacos se aproximam mais da ideia de
uma “bala mágica”6 do que os biofármacos, que, devido à especificidade do
sistema imune, conseguem inativar alvos únicos com um grau de precisão
extraordinário. Ironicamente, isso pode causar grandes problemas ao testar
estes fármacos.
▼ Em 2006, por exemplo, correu muito mal um ensaio clínico no Reino
Unido de um novo mAb (TGN 1412) desenhado para ativar células T
(ver Capítulo 7) e, portanto, tratar a leucemia linfocítica de células B.
Todos os seis participantes se tornaram gravemente doentes após uma
“tempestade de citocinas” e sofreram lesões de longa duração. O
incidente provocou publicidade generalizada da mídia7 e, embora a
investigação subsequente tenha culpado uma reação biológica
“imprevisível”, essa situação levou a que muitos refletissem
profundamente sobre como esses ensaios deveriam ser conduzidos no
futuro (Muller e Brennan, 2009). Reagentes altamente específicos,