Rang e Dale: Farmacologia
Captura e degradação das catecolaminas
Figura 15.2 Controle do mecanismo de retroalimentação da liberação de
norepinefrina (NE). 2+ O receptor α 2 pré-sináptico inibe o influxo de Ca em resposta à despolarização membranar por meio de uma ação das subunidades βγ da proteína G
associada aos canais de cálcio voltagem-dependentes (ver Capítulo 3).
CAPTURA E DEGRADAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
A ação da norepinefrina liberada termina principalmente pela captura do
transmissor nas terminações nervosas noradrenérgicas. Parte da
norepinefrina é também sequestrada por outras células da vizinhança. A
epinefrina e a norepinefrina circulantes são degradadas enzimaticamente,
mas muito mais lentamente que a acetilcolina (ver Capítulo 14), em que a
acetilcolinesterase localizada na sinapse inativa o transmissor em
milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as
catecolaminas estão localizadas intracelularmente; por isso, a captação
pelas células precede necessariamente a degradação metabólica.
Captura das catecolaminas
Cerca de 75% da norepinefrina liberada pelos neurônios simpáticos são
capturados e reempacotados dentro de vesículas. Esse processo serve para
encurtar a ação da norepinefrina liberada, assim como para reciclá-la. Os
25% restantes são capturados por células não neuronais nas proximidades,
limitando sua disseminação local. Esses dois mecanismos de captura
dependem de moléculas transportadoras distintas. A captura neuronal é
realizada pelo transportador de norepinefrina presente na membrana
plasmática (geralmente conhecido como NET [do inglês, norepinephrine
transporter], transportador de norepinefrina), que pertence à família das
proteínas transportadoras de neurotransmissores (NET, DAT, SERT etc.),
específicas para os diferentes transmissores aminados, descritos no Capítulo
13. Tais transportadores atuam como cotransportadores de Na+, Cl− e a
amina em questão, utilizando o gradiente eletroquímico para o Na+ como
força motriz. O empacotamento dentro de vesículas ocorre por intermédio
do VMAT, impulsionado pelo gradiente de prótons entre o citosol e o
conteúdo vesicular. A captura extraneuronal é realizada pelo transportador
extraneuronal de monoaminas (EMT; do inglês, extraneuronal monoamine transporter), que pertence a uma grande e amplamente distribuída família
de transportadores de cátions orgânicos (OCT; do inglês, organic cation
transporters – ver Capítulo 9). O NET é relativamente seletivo para
norepinefrina, com alta afinidade e velocidade máxima de captura pequena,
e é importante na manutenção dos estoques liberáveis de norepinefrina. O
NET é bloqueado por fármacos antidepressivos tricíclicos e cocaína. O
EMT tem menor afinidade e maior capacidade de transporte que o NET, e
transporta epinefrina e isoprenalina, bem como norepinefrina. Os efeitos de
vários fármacos importantes que agem em neurônios noradrenérgicos
dependem de sua capacidade ou de inibir o NET ou de entrar na terminação
nervosa com o seu auxílio. A Tabela 15.3 resume as propriedades das
capturas neuronal e extraneuronal.
Degradação metabólica das catecolaminas
As catecolaminas endógenas e exógenas são metabolizadas principalmente
por duas enzimas intracelulares: monoamina oxidase (MAO) e catecol-O-
metil transferase (COMT). A MAO (da qual existem duas isoformas
distintas, MAO-A e MAO-B; ver Capítulos 40 e 48) está ligada à
membrana externa das mitocôndrias. Ela é abundante nas terminações
nervosas noradrenérgicas, mas também é encontrada no fígado, no epitélio
intestinal e em outros tecidos. A MAO converte catecolaminas em seus
aldeídos correspondentes3 que, na periferia, são rapidamente metabolizados
pela aldeído desidrogenase ao ácido carboxílico correspondente (a
norepinefrina dá origem ao 3,4-di-hidroxifenilglicol; Figura 15.3). A MAO
pode também oxidar outras monoaminas, dentre as quais, dopamina e 5-HT.
Ela é inibida por vários fármacos, que são usados principalmente por seus
efeitos antidepressivos no SNC (ver Capítulo 48), em que essas três aminas
têm funções transmissoras (ver Capítulo 40). Esses fármacos têm efeitos nocivos importantes, que estão relacionados com distúrbios da transmissão
adrenérgica periférica. No interior dos neurônios simpáticos, a MAO
controla o conteúdo de dopamina e norepinefrina, e o estoque liberável de
norepinefrina aumenta caso a enzima seja inibida. A MAO e seus inibidores
são discutidos com mais detalhes no Capítulo 48.
A segunda mais importante via para o metabolismo de catecolaminas
envolve a metilação, pela COMT, de um dos grupos hidroxila do catecol,
produzindo um derivado metoxi. A COMT está ausente nos neurônios
noradrenérgicos, mas é encontrada na medula da suprarrenal e em muitos
outros tecidos. O produto final formado pela ação sequencial de MAO e
COMT é o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG; ver Figura 15.3). Esse
composto é parcialmente conjugado a derivados sulfato ou glicuronídio,
que são eliminados na urina e refletem a liberação de norepinefrina no
cérebro, mas a sua maioria é convertida a ácido vanililmandélico (VMA;
ver Figura 15.3) e eliminada na urina nessa forma. Em pacientes com
tumores do tecido cromafim que secretam essas aminas (uma causa rara de
hipertensão arterial), a eliminação urinária de VMA encontra-se
acentuadamente aumentada, sendo utilizada como teste diagnóstico para
esses tumores.
Na periferia, nem MAO nem COMT são primariamente responsáveis
pelo término da ação do transmissor, e a maior parte da norepinefrina
liberada é rapidamente recaptada pelo NET. As catecolaminas circulantes
são sequestradas e inativadas por uma combinação de NET, EMT e COMT,
e a importância relativa de cada processo varia de acordo com o agente
envolvido. Assim, a norepinefrina circulante é removida principalmente
pelo NET, enquanto a epinefrina é mais dependente do EMT. Entretanto, a
isoprenalina não é substrato para o NET, sendo removida por uma
combinação de EMT e COMT.