Rang e Dale: Farmacologia
Fisiopatologia
A interrupção prolongada do suprimento sanguíneo para o cérebro inicia a
cascata de eventos neuronais mostrada na Figura 41.2, que leva, por sua
vez, a consequências mais tardias, incluindo edema e inflamação cerebrais,
que também podem contribuir para a lesão cerebral. Lesão adicional pode
ocorrer após a reperfusão,4 por causa da produção de ERO, quando a
oxigenação é restaurada. A lesão pela reperfusão pode ser um componente
importante nos pacientes com AVE. Esses processos secundários
geralmente levam horas para se desenvolver, oferecendo uma janela de
oportunidade para a intervenção terapêutica. A lesão produzida pela oclusão
de uma importante artéria cerebral consiste em uma região central na qual
os neurônios sofrem rapidamente necrose irreversível, circundada por uma
penumbra de tecido comprometido, no qual a inflamação e a morte celular
apoptótica se desenvolvem, no período de várias horas. Presume-se que o
tratamento neuroprotetor oferecido em algumas horas possa inibir essa
lesão secundária na área de penumbra.
A excitotoxicidade do glutamato desempenha um papel crítico na
isquemia cerebral. A isquemia causa despolarização dos neurônios e a
liberação de grandes quantidades de glutamato. Ocorre acúmulo de Ca2+,
parcialmente como resultado da ação do glutamato nos receptores NMDA,
e tanto a entrada de Ca2+ quanto a morte celular seguida de isquemia são
inibidas pelos fármacos que bloqueiam os receptores ou canais NMDA (ver
Capítulo 39). O NO também é produzido em quantidades muito maiores
que as resultantes da atividade neuronal normal (i. e., em níveis que são
tóxicos, em vez de moduladores).
ENFOQUES TERAPÊUTICOS
O único fármaco aprovado para o tratamento de AVE é o ativador do
plasminogênio tecidual recombinante, alteplase, administrado por via
intravenosa, que ajuda a restaurar o fluxo sanguíneo pela dissolução do
trombo (ver Capítulo 25). Testes clínicos mostraram que ele não reduzia a
mortalidade, mas trouxe benefício funcional significativo para os pacientes
que sobreviveram. Para ser eficaz, ele tem de ser administrado em cerca de
4,5 horas desde o início do evento trombótico. Além disso, ele não deve ser
administrado nos 15% dos casos em que a causa é a hemorragia e não a
trombose; portanto, é essencial a realização de tomografia computadorizada
(TC). Essas exigências limitam gravemente a utilização dos agentes
fibrinolíticos para o tratamento de AVE, exceto quando instalações de
resposta rápida especializada estão disponíveis. A utilização de dispositivos
de resgaste de coágulos intra-arteriais (trombectomia mecânica), em
combinação com alteplase, revelou benefícios maiores, e esta tecnologia
está sendo lançada nos centros especializados de tratamento agudo do AVE.
Um enfoque alternativo seria o uso de agentes neuroprotetores, em
busca da recuperação das células na região de penumbra da lesão, que, de
outra forma, provavelmente morrerão. Nos modelos animais envolvendo
oclusão de artéria cerebral, muitos fármacos, visando aos mecanismos
mostrados na Figura 41.2 (para não mencionar muitos outros que foram
testados com base em teorias mais estratosféricas), agem dessa maneira
para reduzir o tamanho do infarto. Estes incluem antagonistas do glutamato,
inibidores dos canais de cálcio e sódio, removedores dos radicais livres,
fármacos anti-inflamatórios, inibidores das proteases e outros (Green,
2008). Aparentemente, quase tudo funciona nesses modelos animais. No
entanto, nenhum dos fármacos testados em mais de 100 ensaios clínicos foi
eficaz. A lista desanimadora de fracassos inclui os bloqueadores dos canais
de cálcio e sódio (p. ex., nimodipino, fosfenitoína), antagonistas do receptor NMDA (selfotel, eliprodil, dextrometorfano), fármacos que
inibem a liberação de glutamato (análogos da adenosina, lubeluzol),
fármacos que exacerbam os efeitos do GABA (p. ex., clormetiazol),
antagonistas 5-HT, quelantes metálicos e vários removedores de radicais
livres (p. ex., tirilazade). Há esperança de que os antagonistas de receptores
mGlu1 ou os moduladores alostéricos negativos possam ser efetivos no
tratamento da lesão isquêmica cerebral, mas as coisas têm estado calmas
nesta frente ultimamente.
Os ensaios clínicos controlados nos pacientes com AVE são
problemáticos e muito dispendiosos, parcialmente por causa da grande
variabilidade de desfechos em termos de recuperação funcional, o que
significa que grandes grupos de pacientes (em geral, milhares) precisam ser
observados por vários meses. A necessidade de começar o tratamento em
algumas horas desde o início da crise é um problema adicional.
O tratamento do AVE não é, certamente, pelo menos até agora, uma
história de sucesso farmacológico, e as esperanças médicas concentram-se
mais na prevenção (p. ex., controlando a pressão sanguínea, administrando
ácido acetilsalicílico, estatinas ou ticagrelor para evitar a aterosclerose
[ver Capítulo 25]) do que no tratamento.5
Uma área promissora é a utilização de doses subanestésicas de xenônio,
o qual tem propriedades antagonistas do receptor NMDA (ver Capítulo 42),
em combinação com hipotermia para tratar lesões cerebrais induzidas por
hipoxia em recém-nascidos (Esencan et al., 2013).