Rang e Dale: Farmacologia
Canais iônicos como alvos de fármacos
com uma
Fármacos
sequência
tireoide TR α,β T , T invertida ou 3 4 tireoide (ver Hormônio da hormônios da
simples
Capítulo 35)
repetida.
Proliferador Ácidos graxos, com PPAR α,β,γ,δ pioglitazona (ver peroxissoma Rosiglitazona, Complexados
prostaglandinas correpressores, Capítulo 32)
que são
Androstano Estimulação da deslocados CAR Androstano constitutivo síntese de CYP e após ligação
alteração do ao ligante, o
metabolismo do que permite a
Pregnano X PXR Xenobióticos ligação de fármaco (ver
Capítulo 10) coativadores
Apenas estão apresentados exemplos das classes I e II.
Essa apresentação apenas deve ser tida em conta como um guia geral da
ação dos NR, visto que foram descobertos muitos outros tipos de ação. Por
exemplo, alguns desses receptores podem provocar ações não genômicas – ou
até mesmo genômicas – ao interagirem diretamente com fatores no citosol, ou
podem ser modificados de forma covalente por fosforilação ou por proteínas
– a proteína interage com outros fatores de transcrição de tal forma que sua
função é alterada (Falkenstein et al., 2000).
A Tabela 3.4 resume as propriedades de alguns NR comuns e com
importância para os farmacologistas.
CANAIS IÔNICOS COMO ALVOS DE FÁRMACOS
Já foram discutidos os canais iônicos regulados por ligantes como um dos
quatro principais tipos de receptores de fármacos. Existem muitos outros
tipos de canais iônicos que representam importantes alvos de fármacos,
embora nem sempre sejam classificados como “receptores”, por não serem alvos imediatos de neurotransmissores rápidos, mas os fármacos podem
alterar sua capacidade de abrir e fechar.18
Receptores nucleares
• Uma família de 48 receptores solúveis que podem detectar lipídios e sinais hormonais, além
de modular a transcrição gênica
• Seus ligantes são muitos e variados, incluindo fármacos esteroides e hormonais, hormônios
da tireoide, vitaminas A e D, vários lipídios e xenobióticos
• Duas categorias principais:
– Os receptores nucleares (RN) de classe I estão presentes no citoplasma e formam
homodímeros na presença de seu ligante, migrando até o núcleo. Seus ligantes são
principalmente de natureza endócrina (p. ex., hormônios esteroides)
– Os RN de classe II estão, em geral, constitutivamente presentes no núcleo e formam
heterodímeros com o receptor retinoide X. Seus ligantes são, em geral, lipídios (p. ex.,
ácidos graxos)
• Os complexos receptores-ligantes iniciam mudanças na transcrição gênica ao se ligarem a
elementos da resposta hormonal em promotores de genes e recrutarem fatores de
coativação ou correpressão
• A família dos receptores é o alvo de cerca de 10% dos fármacos prescritos, e as enzimas que
regulam afetam a farmacocinética de aproximadamente 60% de todos os fármacos
prescritos.
A seguir, analisaremos a estrutura e a função dos canais iônicos em nível
molecular; seu papel como reguladores da função celular é descrito no
Capítulo 4.
Os íons são incapazes de penetrar na bicamada lipídica da membrana
celular, e só podem atravessá-la com a ajuda de proteínas transmembrana na
forma de canais ou transportadores. O conceito de canais iônicos foi
desenvolvido nos anos 1950, com base em estudos eletrofisiológicos sobre o
mecanismo de excitação da membrana (ver Capítulo 4). A eletrofisiologia,
em especial a técnica de clampeamento de voltagem (voltage clamp), ainda é
uma ferramenta essencial para o estudo das propriedades fisiológicas e
farmacológicas dos canais iônicos. Desde meados de 1980, quando os
primeiros canais iônicos foram clonados por Numa, no Japão, uma
colaboração altamente produtiva entre eletrofisiologistas e biologistas
moleculares revelou muitos detalhes sobre a estrutura e o funcionamento
dessas complexas moléculas. A utilização de registro patch clamp, que
permite o estudo do comportamento de canais individuais em tempo real,
vem sendo particularmente valiosa na distinção de canais com base em sua
condutância e características de controle. Relatos de Hille (2001), Ashcroft
(2000) e Catterall (2000) dão mais informações.
Canais iônicos consistem em moléculas proteicas organizadas para formar
poros contendo água que atravessam a membrana e podem alterar seu estado
entre aberto e fechado. A taxa de transferência e a direção do movimento de
íons através do poro são determinadas pelo gradiente eletroquímico para o
íon em questão, o que é função de sua concentração em ambos os lados da
membrana, e também do potencial da membrana. Canais iônicos são
caracterizados por:
• Sua seletividade por espécies particulares de íons, determinada pelo
tamanho do poro e a natureza de seu revestimento
• Suas propriedades de controle (i. e., a natureza do estímulo que controla a
transição entre os estados aberto e fechado do canal)
• Sua arquitetura molecular.