Rang e Dale: Farmacologia
Efeito ansiolítico tardio dos ISRS e da buspirona
benzodiazepínicos, cujo uso primário é para tratar a ansiedade.
Classes de fármacos ansiolíticos
• Fármacos antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRS],
inibidores da recaptação de serotonina/norepinefrina [ISRSN], antidepressivos tricíclicos e
inibidores da monoamina oxidase [IMAO] – ver Capítulo 48) são agentes ansiolíticos
e cazes
• Os benzodiazepínicos são utilizados para tratar ansiedade aguda e insônia
• A gabapentina e a pregabalina são fármacos com propriedades ansiolíticas
• A buspirona é um agonista do receptor 5-hidroxitriptamina (5-HT)1A com atividade
ansiolítica, mas tem pouco efeito sedativo
• Alguns agentes antipsicóticos (p. ex., quetiapina) podem ser úteis para tratar algumas
formas de ansiedade, mas têm efeitos adversos signi cativos
• Os antagonistas beta-adrenergicos (p. ex., propranolol) são utilizados principalmente
para reduzir os sintomas físicos da ansiedade (tremor, palpitações etc.); não têm efeito no
componente afetivo.
EFEITO ANSIOLÍTICO TARDIO DOS ISRS E DA BUSPIRONA
Os efeitos ansiolóticos dos ISRS (p. ex., escitalopram e sertralina) e da
buspirona não são imediatos, levando dias ou semanas para se desenvolver
após começar uma terapia farmacológica, sugerindo que sejam importantes
as respostas adaptativas aos efeitos iniciais desses fármacos que se
desenvolvem ao longo do tempo.
A buspirona é um agonista parcial dos receptores 5-HT1A (ver Capítulo
16) e também se liga a receptores dopaminérgicos, mas é provável que as ações relacionadas com os receptores 5-HT sejam mais importantes na
supressão da ansiedade, porque compostos experimentais relacionados (p.
ex., ipsapirona e gepirona), que são altamente específicos para os receptores
5-HT1A, mostram atividade ansiolítica semelhante em animais experimentais.
Os receptores 5-HT1A são expressos no corpo celular e em dendritos de neurônios que contêm receptores 5-HT, em que eles atuam como
autorreceptores inibitórios, assim como são expressos em outros tipos de
neurônios (p. ex., nos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus), em
que, com outros tipos de receptores 5 HT (ver Capítulo 40), eles medeiam
as ações pós-sinápticas da 5 HT. Os receptores 5-HT 1A pós-sinápticos são altamente expressos nos circuitos corticolímbicos implicados no
comportamento emocional. Uma teoria de como os ISRS e a buspirona
produzem o seu efeito ansiolítico retardado é que, ao longo do tempo, eles
induzem dessensibilização dos autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A, resultando em aumento da excitação serotoninérgica dos neurônios e no
aumento da liberação de 5-HT (ver Capítulo 48, Figura 48.3). Isso também
pode explicar por que, precocemente no tratamento da ansiedade, pode
ocorrer agravamento por esses fármacos devido à ativação inicial dos
autorreceptores 5-HT1A e inibição da liberação de 5-HT. Essa teoria de
dessensibilização poderia predizer por que um antagonista 5-HT 1A que
bloquearia a ação do 5-HT nos autorreceptores 5-HT 1 , e assim aumentaria rapidamente a liberação de 5-HT, poderia ser ansiolítico sem o início de
ação retardado. Foram desenvolvidos fármacos combinados antagonistas 5-
HTA 1A com propriedades dos ISRS, mas não se mostraram eficazes nos seres humanos, porque eles bloqueiam os autorreceptores e os receptores
pós-sinápticos, o último efeito contribuindo para bloquear o efeito benéfico
do primeiro. Níveis elevados de 5-HT também induzem adaptações pós-sinápticas. Os receptores 5-HT2 também foram implicados, cuja infrarregulação pode ter uma ação ansiolítica importante. Os fármacos
antagonistas dos receptores 5-HT2 e 5.HT3 estão sendo submetidos a ensaios clínicos para tratar a ansiedade.
A buspirona inibe a atividade dos neurônios noradrenérgicos do locus
coeruleus (ver Capítulo 40) e assim interfere nas reações de excitação. Tem
efeitos secundários muito diferentes dos efeitos dos benzodiazepínicos. Não
causa sedação nem incoordenação motora, não foram relatados efeitos de
tolerância nem efeitos de privação. Os seus principais efeitos adversos são
náuseas, tonturas, cefaleias e inquietação, geralmente sendo menos
incômodos que os efeitos secundários dos benzodiazepínicos. A buspirona
não apresenta efeito de síndrome de privação dos benzodiazepínicos (p.
576), presumivelmente porque ela age por meio de um mecanismo
diferente. Assim, ao mudar do tratamento de um benzodiazepínico para o
tratamento com buspirona, a dose de benzodiazepínico deve ser reduzida
gradualmente.