Rang e Dale: Farmacologia
Inibidores da transcriptase reversa
(CCR5)
Sem atividade antiviral, mas prolonga a ação
Cobicistate Estimulador farmacocinético
do atazanavir e do darunavir
Estes fármacos são, por vezes, administrados isoladamente, sendo a maior parte administrada em combinações que podem ser
alteradas para evitar problemas de toxicidade, ou se o tratamento for interrompido ou falhar.
GI, gastrintestinal; PD, profármaco; EA, efeitos adversos.
(Dados de várias fontes, incluindo BNF 2017.)
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Estes incluem análogos de nucleosídios ou de nucleotídios, exemplificados
pela zidovudina e pelo tenofovir, respectivamente. Os nucleosídios são
primeiro fosforilados nos nucleotídios correspondentes e podem, então,
atuar como falsos substratos, sendo posteriormente fosforilados novamente
pelas enzimas da célula hospedeira e incorporados na cadeia de DNA
crescente, mas causando a terminação da cadeia. A γ-DNA-polimerase na
mitocôndria das células do hospedeiro também é suscetível à inibição por
esses agentes. A α-DNA-polimerase dos mamíferos é relativamente
resistente, mas alguns efeitos podem ser observados em doses elevadas, e a
inibição das enzimas da polimerase do hospedeiro pode ser a base de alguns
efeitos indesejados. A principal utilidade desses fármacos é o tratamento do
HIV, porém vários também oferecem atividade útil contra outros vírus (p.
ex., hepatite B, que, embora não seja um retrovírus, utiliza uma
transcriptase reversa para sua replicação).
■ Zidovudina
A zidovudina (ou azidotimidina [AZT]) foi o primeiro fármaco
introduzido para o tratamento de infecções pelo HIV e, ainda hoje, é importante na terapia. Ela pode prolongar a vida dos indivíduos infectados
com HIV e diminuir a demência associada a essa doença. Administrada
durante a gravidez e depois ao bebê recém-nascido, pode reduzir a
transmissão mãe-bebê em mais de 20% dos casos. Em geral, a zidovudina é
administrada oralmente, 2 a 3 vezes/dia, mas também pode ser administrada
por infusão intravenosa. Sua meia-vida é de 1 hora, mas a meia-vida
intracelular do trisfosfato ativo é de 3 horas. A concentração no líquido
cefalorraquidiano (LCR) é de 65% do nível plasmático. A maior parte do
fármaco é metabolizada em glicuronídio inativo no fígado, sendo apenas
20% da forma ativa eliminada na urina.
Em virtude de sua rápida mutação, o vírus é um alvo constantemente em
movimento e a resistência se desenvolve com o uso a longo prazo de
zidovudina, particularmente na doença em estágio final. Além disso, as
cepas resistentes podem ser transferidas entre indivíduos. Outros fatores
subordinados à perda de eficácia do fármaco são a diminuição da ativação
da zidovudina para o trisfosfato e o aumento da carga viral enquanto a
redução da resposta imunológica do hospedeiro diminui.
Os efeitos adversos incluem alterações GI (p. ex., náuseas, êmese, dor
abdominal), alterações sanguíneas (algumas vezes, anemia ou neutropenia)
e efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) (p. ex., insônia, tontura,
cefaleia), assim como o risco de acidose láctica (possivelmente secundária à
toxicidade mitocondrial) em alguns pacientes. Todos esses efeitos são
compartilhados por esse grupo inteiro de fármacos, em maior ou menor
amplitude.
Atualmente, outros fármacos antivirais desse grupo já estão aprovados,
incluindo abacavir, adefovir dipivoxila, didanosina, entricitabina,
entecavir, lamivudina, estavudina, telbivudina e tenofovir, que são
usados para a hepatite B e para tratamento.