Rang e Dale: Farmacologia
Efeitos tróficos e neuroplasticidade
Sugere-se que a redução dos níveis do fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF; do inglês, brain-derived neurotrophic factor) ou o mau
funcionamento de seu receptor, TrkB, desempenhem papel importante na
patologia da depressão. O comportamento depressivo está geralmente
associado à redução da expressão de BDNF, e o tratamento com
antidepressivos eleva esses níveis. A glicogênio sintase quinase 3 (GSK3β)
tem sido implicada na patogênese da depressão, após a sua identificação
como alvo da terapia estabilizadora do humor com lítio (p. 620).
Alterações na transmissão glutamatérgica também podem estar
envolvidas na depressão. Foi observado que os indivíduos que sofrem de
depressão apresentam elevados níveis corticais de glutamato. O tratamento
antidepressivo pode reduzir a liberação do glutamato e deprimir a função do
receptor NMDA. De fato, a cetamina, um antagonista NMDA, tem
atividade antidepressiva (p. 618). Os efeitos dos antidepressivos na indução
da potencialização a longo prazo (LTP; ver Capítulo 39) nas sinapses
glutamatérgicas no hipocampo são complexos – tanto a depressão quanto a
facilitação têm sido observadas e podem ocorrer rapidamente após a
administração de antidepressivos.
Outra visão (Racagni e Popoli, 2008) é que a depressão maior se associa
à perda neuronal em hipocampo e córtex pré-frontal, e que as terapias
antidepressivas de diferentes tipos atuam por inibirem ou realmente
reverterem essa perda por estimularem a neurogênese.1 Essa ideia
surpreendente é apoiada por várias linhas de evidências:
• Estudos do cérebro por imagens e post mortem mostram aumento
ventricular e encolhimento do hipocampo e do córtex pré-frontal em
pacientes depressivos, com perda de neurônios e de glia. Imagens
funcionais revelam redução da atividade neuronal nessas regiões • Em animais, produz-se o mesmo efeito pelo estresse crônico de vários
tipos ou pela administração de glicocorticoides, simulando o aumento
da secreção de cortisol na depressão humana. A secreção excessiva de
glicocorticoides (síndrome de Cushing; ver Capítulo 34) costuma causar
depressão
• Em animais experimentais, os antidepressivos, ou outros tratamentos,
como as eletroconvulsões (ver seção adiante, Terapias de estimulação
cerebral), promovem neurogênese nessas regiões e (assim como em
seres humanos) restauram a atividade funcional. Impedir a neurogênese
hipocampal evita os efeitos comportamentais dos antidepressivos em
ratos
• A 5-HT e a norepinefrina, cujas ações são intensificadas por muitos
antidepressivos, promovem neurogênese provavelmente por meio da
ativação dos receptores 5-HT1A e dos receptores α2-adrenérgicos,
respectivamente. Esse efeito pode ser mediado pelo BDNF
• Foi demonstrado que exercícios podem promover a neurogênese em
animais e ser eficazes em alguns pacientes com depressão leve a
moderada.