Rang e Dale: Farmacologia
Perspectivas terapêuticas
diabetes melito tipo 1 (ver Capítulo 32; Voltarelli et al., 2007).
PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS
Teoricamente, todos os processos descritos neste capítulo poderiam
constituir alvos úteis para o desenvolvimento de novos medicamentos. A
seguir, apresentamos uma lista das abordagens que são ou podem vir a ser
promissoras.
MECANISMOS APOPTÓTICOS
Os compostos que podem alterar a apoptose estão sendo intensamente
investigados (Melnikova e Golden, 2004; MacFarlane, 2009). Podemos
apenas esboçar algumas das abordagens mais importantes.
Os fármacos que promovem apoptose por mecanismos diversos foram
anunciados como uma nova estratégia em potencial para o tratamento do
câncer, e estão sendo ativamente estudados, embora, até então, nenhum
deles tenha sido aprovado para uso clínico. As abordagens terapêuticas pró-
apoptóticas potenciais precisam ter como alvo preciso o tecido lesado, a fim
de evitar os riscos óbvios de lesar outros tecidos. Os exemplos incluem:
• Um composto antissenso contra Bcl-2 (oblimersen) está sendo testado
para tratamento de leucemia linfocítica crônica
• Obatoclax e Navitoclax – pequenas moléculas inibidoras da ação de
Bcl-2 – estão sendo testados para o tratamento de doenças
hematológicas malignas. Para mais detalhes, ver MacFarlane (2009)
• A tecnologia de microRNA também poderia ser utilizada para promover
apoptose (ver Figura 6.5)
• Anticorpos agonistas monoclonais para o ligante do receptor de morte
TRAIL (p. ex., lexatumumabe) se encontram em ensaios clínicos para
o tratamento contra tumores sólidos e linfomas (MacFarlane, 2009)
• Um fármaco inibidor de proteossomo, o bortezomibe, está disponível
para o tratamento de alguns tipos selecionados de câncer. Esse fármaco
causa acúmulo de Bax, uma proteína promotora de apoptose da família
da Bcl-2 que atua inibindo a Bcl-2 antiapoptótica. O bortezomibe atua,
em parte, inibindo a ação do NF- B (ver Capítulo 3)
• Um dos genes mais específicos de câncer codifica um inibidor de
caspase endógeno, a survivina. Esta ocorre em concentrações elevadas
em certos tumores e, por isso, encontra-se, em ensaios clínicos
(Giaccone e Rajan, 2009), uma pequena molécula supressora da
survivina, com o objetivo de induzir o suicídio da célula cancerosa.
A inibição da apoptose pode prevenir ou tratar uma vasta gama de doenças
degenerativas. Infelizmente, até o momento, o sucesso do desenvolvimento
desses inibidores para uso clínico tem se mostrado ilusório, e vários se
mostraram ineficazes. Atualmente, as áreas de interesse incluem:
• O bloqueio do receptor de morte PD-1 por um anticorpo (como o
nivolumabe) é um novo caminho potencialmente promissor para o
tratamento das infecções causadas pelo HIV, pelos vírus da hepatite B e
da hepatite C, assim como de outras infecções crônicas e alguns
cânceres que expressam o ligante de PD-1 (Trivedi et al., 2015)
• Alguns inibidores de caspases estão sob investigação para o tratamento
de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, doenças
hepáticas, transplante de órgãos e sepse. A enricasana está sendo
testada em pacientes que necessitam de transplante de fígado ANGIOGÊNESE E METALOPROTEINASES