Rang e Dale: Farmacologia
Novas terapias potenciais
injetável licenciada recentemente que tem meia-vida de eliminação mais
prolongada do que o cinacalcete (Hamano et al., 2017).
NOVAS TERAPIAS POTENCIAIS
O romosozumabe é um anticorpo monoclonal que aumenta a formação de
osso e reduz a reabsorção óssea por meio da inibição da esclerostina, que é
produzida por osteoclastos (McClung, 2017). Embora o romosozumabe
pareça ser mais eficaz que o alendronato na prevenção de fraturas, há
questões de segurança que tornaram o progresso para o seu licenciamento
mais lento.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Doenças e remodelação ósseas
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Arch. Biochem. Biophys. 473, 139–146. (Boa revisão sobre o papel de RANK/RANKL/OPG na
formação dos osteoclastos e os fatores de transcrição envolvidos)
Deal, C., 2009. Potential new drug targets for osteoporosis. Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 5, 174–180.
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secreção de esclerostina)
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Rev. 34, 501–524. (Dá destaque a avanços recentes na compreensão dos múltiplos papéis
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Paget do osso)
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(Excelente revisão sobre as ações dos fármacos antirreabsortivos novos e em desenvolvimento)
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122, 4323–4324. (Descreve o atual método de referência, densitometria óssea, DEXA [do inglês,
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sobre as estruturas de RANK, RANKL e OPG, e a via de sinalização intracelular RANK/RANKL
com uma revisão sobre doenças associadas ao seu mau funcionamento)
Fármacos utilizados para o tratamento de doenças ósseas
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farmacocinéticos, usos terapêuticos e efeitos adversos do raloxifeno)
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mulheres com osteoporose)
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prevention and mechanisms of action. Curr. Osteoporos. Rep. 7, 96–102. (Salienta que, em
estudos de 5 anos, esse fármaco se mostrou eficaz tanto na redução da reabsorção óssea quanto
na estimulação da formação óssea, e possui uma relação entre risco e benefício positiva)
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simples quanto dos nitrogenados)
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Strewler, G.J., 2005. Decimal point – osteoporosis therapy at the 10-year mark. N. Engl. J. Med. 350,
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osteoporosis. Daru 25, 2. (Revisão abrangente de desenvolvimentos recentes na terapia
farmacológica)
____________
1 RANKL é também às vezes confundido com o termo ligante de OPG.
2 O receptor tipo 1 é o principal; o receptor de PTH tipo 2 é também um
receptor acoplado à proteína G abrangente transmembrana, expresso em
uma série de tecidos, incluindo sistema nervoso central, pâncreas, testículos
e placenta. Suas funções não estão tão bem compreendidas.
3 A ubiquitina (ver Capítulo 6) é uma pequena proteína reguladora presente
em quase todas as células do corpo (“ubíqua”). Dirige as proteínas para
compartimentos celulares, incluindo o proteossomo, que destrói e recicla
proteínas. As proteínas de ligação à ubiquitina interagem com alvos de
ubiquitina e regulam diversos processos biológicos, incluindo endocitose,
transdução de sinal, transcrição e reparação de DNA.
Capítulo 37
37.1 TEMA
A remodelação óssea ocorre por meio de um equilíbrio preciso entre as ações
dos osteoblastos e dos osteoclastos, que são reguladas por uma variedade de
citocinas e hormônios.
Qual das seguintes a rmativas sobre a remodelação óssea é correta?
A. A secreção aumentada de osteoprotegerina (OPG) pelos osteoblastos promove a
diferenciação dos osteoclastos
B. A maturação e o recrutamento dos osteoblastos são impulsionados pelo paratormônio
(PTH)
C. O fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) estimula a reabsorção óssea pelos
osteoclastos
D. O fator nuclear (NF) Oβ estimula a ativação dos osteoclastos
E. O fator transformador do crescimento (TGF)-β é secretado pelos osteócitos para degradar
o osteoide, ajudando na remodelação
Resposta A A secreção aumentada de OPG pelos osteoblastos compete com o ativador
do receptor do NFoβ (RANK) pela ligação ao ligante de RANK (RANKL) e, portanto,
diminui a diferenciação e a ativação dos osteoblastos impulsionadas pelo RANKL.
Alternativa B incorreta: A ligação do PTH a receptores nos osteoblastos provoca
suprarregulação do RANKL e ativação dos osteoclastos para impulsionar a reabsorção
óssea.
Alternativa C incorreta: O IGF está envolvido na estimulação dos osteoblastos para a
secreção de novo osteoide.
Alternativa D incorreta: O NFOβ estimula a ativação dos osteoclastos.
O NFOβ, um fator de transcrição ativado pela ligação do RANK-L ao RANK na superfície
dos osteoclastos, impulsiona a diferenciação e a ativação dos osteoclastos.
Alternativa E incorreta: O TGF-β é secretado pelos osteoblastos e está inserido no
osteoide. O TGF-β liberado do osteoide pelos osteoclastos estimula a função dos
osteoblastos.
Concluir questão
37.2 TEMA
A osteoporose é uma doença óssea associada a perda da massa óssea e
distorção de microarquitetura.
Qual das seguintes a rmativas sobre o mecanismo de ação do agente
especi cado, utilizado no tratamento da osteoporose, é incorreta?
A. Os aminobifosfonatos induzem apoptose dos osteoclastos
B. Os moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERM) inibem a atividade dos
osteoclastos
C. O PTH recombinante estimula a atividade dos osteoblastos
D. O denosumabe bloqueia a interação do RANKL com o RANK nos osteoclastos
E. O calcitriol estimula a ativação dos osteoclastos
Resposta A Os aminobifosfonatos induzem apoptose dos osteoclastos.
Os aminobifosfonatos, como o pamidronato, impedem a reabsorção óssea, visto que
diminuem a expressão de proteínas de superfície dos osteoclastos e, portanto, a sua
ligação ao osso.
Alternativa B incorreta: Os SERM têm atividade agonista seletiva em alguns tecidos e
atividade antagonista em outros e, portanto, estimulam os osteoblastos e inibem os
osteoclastos.
Alternativa C incorreta: A administração de pequenas doses de peptídios de PTH
recombinante estimula os osteoblastos e aumenta a formação óssea.
Alternativa D incorreta: O denosumabe é um anticorpo que se liga e “remove” o
RANKL, reduzindo a diferenciação e a ativação dos osteoclastos.
Alternativa E incorreta: Os efeitos do calcitriol (vitamina D) sobre o osso são
complexos, visto que, embora o calcitriol estimule os osteoclastos, a sua administração
em distúrbios por de ciência pode ser bené ca, uma vez que ele também aumenta a
síntese de Ca 2+, ligando a matriz óssea.
Concluir questão
37.3 TEMA
O uso clínico de agentes para o tratamento de doenças ósseas frequentemente
é di cultado por efeitos colaterais e pela necessidade de vias de administração
não oral, o que afeta a conveniência e a adesão do paciente ao tratamento.
Qual seria o agente de primeira linha mais apropriado para administrar a uma
mulher pós-menopáusica com osteoporose?
A. Raloxifeno
B. Zoledronato
C. Alendronato
D. Teriparatida
E. Ergocalciferol
Resposta A Devido à ocorrência de efeitos adversos, o raloxifeno é prescrito como
agente de segunda linha a mulheres pós-menopáusicas que não podem tolerar os
bifosfonatos.
Alternativa B incorreta: O zoledronato é principalmente utilizado para neoplasias
ósseas avançadas, devido à necessidade de administração intravenosa e ao risco de
osteonecrose.
Alternativa C incorreta: Alendronato.
O alendronato é administrado como preparação oral para pro laxia e tratamento da
osteoporose.
Alternativa D incorreta: A teriparatida é utilizada principalmente em pacientes com
alto risco de fratura ou que não podem tolerar os bifosfonatos. Exige injeção
subcutânea.
Alternativa E incorreta: O ergocalciferol é utilizado principalmente em doenças por
de ciência de vitamina D, tais como raquitismo e hipoparatireoidismo.
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