Rang e Dale: Farmacologia
Indução do sono pelos benzodiazepínicos
Metaqualona, utilizado como hipnótico e antes popular como uma
droga de uso abusivo, foi retirada do mercado.
INDUÇÃO DO SONO PELOS BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos diminuem o tempo para adormecer e aumentam a
duração total do sono, apesar de o último efeito ocorrer apenas em
indivíduos que dormem menos de 6 horas por noite. Com os agentes que
têm uma curta duração de ação (p. ex., o zolpidem ou temazepam), um
efeito de ressaca proeminente ao acordar pode ser evitado.
▼ Com relação a medidas do eletroencefalograma, diferentes níveis de
sono podem ser reconhecidos. De particular importância psicológica, o
sono REM está associado aos sonhos, e o sono de ondas lentas, que
corresponde ao estado do sono mais profundo quando a taxa metabólica
e a secreção suprarrenal de esteroide estão mais baixas e a secreção de
hormônio de crescimento está no nível mais alto (ver Capítulo 34). A
maioria dos fármacos hipnóticos reduz a proporção do sono REM,
apesar de os benzodiazepínicos o afetarem menos que os outros
hipnóticos e o zolpidem, o menor de todos. A interrupção artificial do
sono REM causa irritabilidade e ansiedade, mesmo que a duração total
do sono não tenha sido reduzida, e a perda do sono REM, no final dessa
experiência, tem um aumento a rebote do sono. O mesmo rebote do
sono REM é visto no final do período de administração de
benzodiazepínicos ou outros hipnóticos. A proporção do sono de ondas
lentas é significativamente reduzida pelos benzodiazepínicos, apesar de
a secreção de hormônio do crescimento não ser afetada.
A Figura 45.5 mostra a melhora da pontuação subjetiva na qualidade do
sono produzida por um benzodiazepínico e a diminuição do rebote no final
das 32 semanas de tratamento. É notável que, apesar da tolerância desenvolvida para os efeitos objetivos, como a redução da latência do sono
que ocorre em poucos dias, isso não é óbvio na avaliação subjetiva.
No entanto, os benzodiazepínicos são apenas recomendados durante
curtos períodos para tratar a insônia. A tolerância desenvolve-se depois de 1
a 2 semanas de uso continuado e na sua cessação ocorrem insônia a rebote e
síndrome de privação.
Fármacos hipnóticos
• Fármacos que potencializam a ação do GABA nos receptores GABAA (p. ex.,
benzodiazepínicos, zolpidem, zopiclona, zaleplona e clometiazol) são utilizados para
induzir o sono
• Fármacos com a meia-vida mais curta no organismo reduzem a incidência de ressaca no
dia seguinte
• Fármacos com propriedades antagonistas dos receptores H1 induzem sedação e sono
• Fármacos com novos mecanismos de ação foram desenvolvidos, por exemplo, agonistas
dos receptores da melatonina e antagonistas dos receptores da orexina.
Usos clínicos dos hipnóticos (“comprimidos para dormir”)
• A causa da insônia deve ser determinada antes da administração de fármacos hipnóticos.
As causas comuns incluem o álcool ou outras drogas de uso abusivo (ver Capítulo 50)
distúrbios físicos ou psiquiátricos (especialmente a depressão)
• Os antidepressivos tricíclicos (ver Capítulo 48) causam sonolência, por isso podem matar
dois coelhos com uma cajadada se os pacientes deprimidos com perturbação do sono
tomarem ao deitar
O tratamento ótimo para a insônia crônica passa muitas vezes pela mudança
•
comportamental (p. ex., aumentar o exercício físico, manter-se acordado durante o dia)
mais do que tomar fármacos
• Os benzodiazepínicos devem ser usados apenas durante curtos períodos (< 4 semanas) e
para a insônia grave. Eles podem ser úteis para algumas noites quando situações
transitórias, admissão no hospital, jet lag ou procedimentos iminentes causam insônia
• Os fármacos usados para tratar a insônia incluem:
– Benzodiazepínicos (p. ex., temazepam) e fármacos relacionados (p. ex., zolpidem,
zopiclona, que também atuam no local de ligação dos benzodiazepínicos)
– Hidrato de cloral e triclofós, eram usados anteriormente em crianças, mas
raramente se justi ca a sua utilização
– Anti-histaminicos sedativos (p. ex., prometazina), que causam sonolência (ver
Capítulo 27), são menos e cazes para tratar a insônia. Eles podem interferir no
desempenho do dia seguinte.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Ennaceur, A., Chazot, P.L., 2016. Preclinical animal anxiety research – flaws and prejudices.
Pharmacol. Res. Perspect. 4, e00223. (Uma crítica interessante de modelos animais de
ansiedade)
Jacob, T.C., Michels, G., Silayeva, L., Haydonm, J., Succol, F., Moss, S.J., 2012. Benzodiazepine
treatment induces subtype-specific changes in GABA receptor trafficking and decreases A
synaptic inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 109, 18595–18600. (Finalmente o mecanismo
da tolerância dos benzodiazepínicos começa a ser explicado)
Lonergan, M.H., Olivera-Figueroa, L.A., Pitman, R.K., Brunet, A., 2013. Propranolol’s effects on the
consolidation and reconsolidation of long-term emotional memory in healthy participants: a
meta-analysis. J. Psychiatry Neurosci. 38, 222–231. (Metanálise de vários ensaios clínicos que
examina a capacidade de o propranolol destruir memórias negativas)
Murrough, J.W., Yaqubi, S., Sayed, S., Charney, D.S., 2015. Emerging drugs for the treatment of
anxiety. Expert Opin. Emerg. Drugs 20, 393–406. (Esta revisão foca-se no potencial de
desenvolvimento de novos tratamentos para a ansiedade)
Ramos, A., 2008. Animal models of anxiety: do I need multiple tests? Trends Pharmacol. Sci. 29,
493–498. (Descreve a necessidade de modelos animais para testar os fármacos ansiolíticos)
Skolnick, P., 2012. Anxioselective anxiolytics: on a quest for the Holy Grail. Trends Pharmacol. Sci.
33, 611–620.
Tan, K.R., Rudolph, U., Lüscher, C., 2011. Hooked on benzodiazepines: GABA receptor subtypes A
and addiction. Trends Neurosci. 34, 188–197. (Não seja enganado pelo título. Esta revisão
também contém informação de como as diferentes subunidades do receptor GABA medeiam os A
diferentes efeitos dos benzodiazepínicos)
____________
1 DSM-5: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual
Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais), 2013. Quinta edição.
American Psychiatric Association, Washington, DC.
2 Como as bebidas de “relaxamento” são classificadas como suplementos
dietéticos, elas não estão sujeitas aos mesmos testes de eficácia e segurança
que os fármacos (ver editorial em Nature Neuroscience, 2012, vol. 15, p.
497).
3 Os betabloqueadores são algumas vezes utilizados por atores e músicos
para reduzir os sintomas de medo do palco, mas o seu uso por jogadores de
bilhar para minimizar o tremor foi banido, sendo considerado não
profissional.
4 Os fármacos Z são usados primariamente para induzir o sono e, portanto,
talvez devessem se chamar “fármacos Zzzzzz”.
5 Isso depende das espécies. Os gatos podem tornar-se mais excitáveis (e
famintos), como um colega de um dos autores descobriu por conta própria
ao tentar sedar um tigre no jardim zoológico de Baltimore.
6 Aos 91 anos de idade, a avó de um dos autores estava ficando
progressivamente esquecida e levemente excêntrica, tendo tomado
nitrazepam para a insônia de forma regular durante anos. Para vergonha do
autor, foi preciso um clínico geral para diagnosticar o problema. A
suspensão da prescrição do nitrazepam resultou em melhora drástica.
7 Na prática, todos os pacientes podem dormir até eliminarem, porque o
flumazenil tem risco de provocar convulsões; no entanto, o flumazenil pode
ser usado para diagnóstico para excluir coma de outras causas.
8 Os sintomas de privação podem ser mais graves. Um familiar de um dos
autores, aconselhado a deixar de tomar benzodiazepínicos depois de 20 anos de uso, sofreu alucinações e uma vez rasgou todas as cortinas
convencido de que estariam pegando fogo.
9 Este é um exemplo interessante de um efeito inicial indesejado – a sedação
é indesejada no tratamento da febre do feno – subsequentemente se
tornando um uso terapêutico.
Capítulo 45
45.1 TEMA
Os benzodiazepínicos foram descobertos por acaso, porém demonstraram ser
agentes ansiolíticos efetivos.
Qual das seguintes a rmativas sobre as ações farmacológicas dos
benzodiazepínicos é correta?
A. Ligam-se ortostericamente aos receptores GABAA, aumentando a duração de abertura dos
canais
B. Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos são mediados, em grande parte, pela sua
ligação às subunidades α1
C. Os agonistas inversos podem exibir atividade ansiogênica
D. As β-carbolinas são moduladores alostéricos positivos endógenos
E. Os antagonistas competitivos favorecem a conformação ativa do receptor
Resposta A Os benzodiazepínicos ligam-se a sítios alostéricos para facilitar a ligação do
GABA e a abertura do canal, porém não afetam a sua condutância ou duração.
Alternativa B incorreta: Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos são mediados
pela ligação à subunidade α2.
Alternativa C incorreta: Os agonistas inversos podem exibir atividade ansiogênica.
Os agonistas inversos que atuam como moduladores alostéricos negativos produzem
sinais de aumento da ansiedade e convulsões.
Alternativa D incorreta: Os compostos endógenos isolados do cérebro incluem β-
carbolinas e o inibidor de ligação ao diazepam, ambos os quais são moduladores
alostéricos negativos, aumentando a ansiedade.
Alternativa E incorreta: Os antagonistas competitivos ligam-se igualmente à
conformação ativa e inativa e, portanto, não perturbam o equilíbrio conformacional.
Concluir questão
45.2 TEMA
Os benzodiazepínicos são utilizados efetivamente para o tratamento da
ansiedade aguda e, em comparação com outros agentes
ansiolíticos/hipnóticos, apresentam um per l de segurança satisfatório.
Qual das seguintes a rmativas sobre os efeitos adversos potenciais dos
benzodiazepínicos é incorreta?
A. Pode ocorrer tolerância devido a alterações na expressão das subunidades do receptor
B. A dependência manifesta-se na forma de sintomas físicos e psicológicos de abstinência
C. A rápida interrupção desses fármacos pode resultar em perda de peso e transtorno do
sono
D. Os benzodiazepínicos intensi cam os efeitos depressores do álcool
E. A desregulação cardíaca está associada à superdosagem
Resposta A Os mecanismos da tolerância não estão totalmente elucidados, mas podem
envolver perda seletiva da expressão dos receptores de membrana contendo a
subunidade α2.
Alternativa B incorreta: A suspensão rápida do uso prolongado de benzodiazepínicos
pode resultar em uma variedade de sintomas físicos e psicológicos, incluindo ansiedade
de rebote.
Alternativa C incorreta: A rápida suspensão do uso prolongado de benzodiazepínicos
pode levar a uma variedade de sintomas físicos e psicológicos, incluindo perda de peso e
aumento do sono de movimentos oculares rápidos (REM).
Alternativa D incorreta: O risco de superdosagem aumenta com a ingestão
concomitante de álcool, particularmente depressão respiratória.
Alternativa E incorreta: A desregulação cardíaca está associada à superdosagem.
Os benzodiazepínicos tomados isoladamente em superdosagem causam, em geral, sono
prolongado e não provocam depressão respiratória grave nem desregulação cardíaca.
Concluir questão
45.3 TEMA
Tendo em vista que os benzodiazepínicos apresentam, em sua maioria, efeitos
tanto ansiolíticos quanto hipnóticos, o benzodiazepínico de escolha é
habitualmente selecionado de acordo com o per l farmacocinético necessário.
Qual pode ser o fármaco de escolha preferido no tratamento de um paciente
com ansiedade aguda?
A. Midazolam
B. Flurazepam
C. Zolpidem
D. Flunitrazepam
E. Carbamazepina
Resposta A A midazolam é um agente de ação ultracurta, útil como anestésico
intravenoso.
Alternativa B incorreta: Flurazepam.
O urazepam é um benzodiazepínico de ação relativamente longa, que é efetivo no
tratamento das crises de ansiedade aguda.
Alternativa C incorreta: O zolpidem é utilizado como agente hipnótico.
Alternativa D incorreta: O unitrazepam pode ser utilizado terapeuticamente para
induzir amnésia anterógrada durante procedimentos cirúrgicos de pequeno porte.
Alternativa E incorreta: Em geral, a carbamazepina é utilizada como
anticonvulsivante no tratamento de epilepsia.
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