Rang e Dale: Farmacologia
Modulação na via nociceptiva
apresentem atividade antiemética (ver Capítulo 31).
Figura 43.1 Ativação dos neurônios nociceptivos. Diferentes estímulos (físicos e químicos), alguns mostrados aqui, podem iniciar ou aumentar a taxa de disparo de potencial de ação nos neurônios aferentes primários nociceptivos (i. e., induzir dor). Essas fibras aferentes projetam-se para o corno dorsal da medula espinal, onde fazem sinapse nos neurônios que se projetam para os centros superiores. 5-HT, 5-hidroxitriptamina; CGRP, peptídio relacionado com o gene da calcitonina; GRD, gânglio da raiz dorsal; NGF, fator de crescimento neuronal. (Adaptada de Julius, D., Basbaum, A.I., 2001. Nature 413, 203-210.)
MODULAÇÃO NA VIA NOCICEPTIVA
A dor resultante de traumatismo, inflamação ou câncer, em geral, é bem
explicada no que se refere à nocicepção – estímulo nociceptivo excessivo
originando sensação intensa e desagradável. Diferentemente, os estados
dolorosos neuropáticos associam-se a aberrações da via fisiológica normal,
dando origem a hiperalgesia (aumento da intensidade da dor associada a
estímulo nocivo leve) e alodinia (dor provocada por estímulo não nocivo).
Alguns dos principais mecanismos encontram-se resumidos na Figura 43.3. Hiperalgesia e alodinia
▼ Qualquer pessoa que tenha sofrido uma queimadura ou um entorse de
tornozelo experimentou hiperalgesia e alodinia. A hiperalgesia envolve
sensibilização das terminações nervosas nociceptivas periféricas e
facilitação central da transmissão no nível do corno posterior e do
tálamo. O componente periférico deve-se à ação de mediadores como a
bradicinina e as prostaglandinas atuando sobre as terminações nervosas.
O componente central reflete a facilitação da transmissão sináptica no
corno posterior da medula espinal (Yaksh, 1999). As respostas
sinápticas dos neurônios do corno posterior aos estímulos nociceptivos
exibem o fenômeno de somação temporal tipo wind-up
(“espalhamento”) – ou seja, os potenciais sinápticos aumentam
constantemente em amplitude com cada estímulo – quando estímulos
repetidos chegam a frequências fisiológicas. Esta facilitação de
transmissão dependente de atividade tem características em comum com
o fenômeno de potencialização a longo prazo, o que é descrito no
Capítulo 39, e os mecanismos químicos subjacentes a isso também
podem ser semelhantes. No corno posterior, a facilitação é bloqueada
por antagonistas e também, em parte, por antagonistas da substância P e
por inibidores da síntese do óxido nítrico (NO) (ver Figuras 43.2 e
43.3).
Figura 43.2 Efeito do glutamato e de antagonistas da substância P sobre a
transmissão nociceptiva na medula espinal de rato. A pata de rato é inflamada por irradiação ultravioleta 2 dias antes do experimento, procedimento este que induz hiperalgesia e facilitação na medula espinal. A resposta sináptica foi registrada a partir da raiz anterior em resposta à estimulação de fibras C na raiz posterior com estímulos únicos (A) ou estímulos repetitivos (B). São mostrados os efeitos do antagonista do receptor
NMDA D-AP-5 (ver Capítulo 39) e do antagonista da substância P RP 67580 (seletivo para receptores de neurocinina tipo 2, NK ). O componente lento da resposta sináptica é 2 reduzido pelos antagonistas (A), assim como a expansão temporal (wind-up) da resposta à estimulação repetitiva (B). Estes efeitos são muito menos pronunciados no animal normal. Desse modo, o glutamato, atuando sobre receptores NMDA, e a substância P, atuando sobre os receptores NK , envolvem-se na transmissão nociceptiva, e sua contribuição 2
aumenta em decorrência da hiperalgesia inflamatória. (Registros gentilmente fornecidos por L. Urban e S.W. Thompson.)
Figura 43.3 Resumo dos mecanismos modulatórios na via nociceptiva. 5-HT, 5-hidroxitriptamina; BK, bradicinina; CGRP, peptídio relacionado com o gene da calcitonina; IL-1β, interleucina 1β; NE, norepinefrina; NGF, fator de crescimento neural; NO, óxido nítrico; AINE, anti-inflamatório não esteroide; PG, prostaglandina; SP, substância P; TNF-α, fator de necrose tumoral α.
A substância P e o CGRP liberados dos neurônios aferentes primários
(ver Figura 43.1) também atuam na periferia, promovendo inflamação
por seus efeitos sobre os vasos sanguíneos e células do sistema imune
(ver Capítulo 19). Este mecanismo, conhecido como inflamação
neurogênica, amplifica e sustenta a reação inflamatória e a ativação de
fibras aferentes nociceptivas que a acompanha.
A facilitação central é um componente importante da hiperalgesia
patológica (p. ex., aquela associada a respostas inflamatórias). Os
mediadores responsáveis pela facilitação central incluem substância P,
CGRP, fator de crescimento neural (NGF; do inglês, nerve growth
factor), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF; do inglês, brain-
derived neurotrophic factor) e NO, bem como muitos outros. Por
exemplo, NGF, um mediador semelhante às citocinas produzido pelos
tecidos periféricos, particularmente na inflamação, atua no receptor
associado às quinases (conhecido como TrkA) sobre os neurônios
aferentes nociceptivos, aumentando sua excitabilidade elétrica, a
quimiossensibilidade e o conteúdo de peptídios e também promovendo
a formação de contatos sinápticos. O aumento da produção de NGF
pode ser importante mecanismo pelo qual a transmissão nociceptiva
torna-se facilitada na lesão tecidual, levando à hiperalgesia (Mantyh et
al., 2011). Aumento da expressão genética nos neurônios sensitivos é
induzido por NGF e outros mediadores inflamatórios; os genes
suprarregulados incluem os genes para neuropeptídios e
neuromoduladores (p. ex., CGRP, substância P e BDNF), assim como
para os receptores (p. ex., potencial de receptor transitório TRPV1 e o
receptor de ATP P2X) e canais de sódio, e têm o efeito global de
facilitar a transmissão na primeira retransmissão sináptica no corno
posterior. O BDNF liberado das terminações nervosas aferentes
primárias ativa o receptor associado às quinases TrkB nos neurônios
pós-sinápticos do corno dorsal que levam à fosforilação dos receptores
de glutamato e da subunidade GluN1 do receptor NMDA e, portanto, à
sua sensibilização, o que resulta na facilitação sináptica no corno
posterior.
A excitação dos neurônios nociceptivos sensoriais depende, assim como
em outros neurônios (ver Capítulo 4), de canais de sódio dependentes de
voltagem. Indivíduos que expressam mutações não funcionais em
Nav1.7 são incapazes de vivenciar dor. A expressão e/ou atividade de
certos subtipos de canais de sódio (p. ex., canais Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8
e Nav1.9) está aumentada nos neurônios sensitivos em diversos estados
fisiológicos de dor, e o aumento de sua atividade é a base para a
sensibilização a estímulos externos que ocorrem na dor inflamatória e
na hiperalgesia (para mais detalhes sobre os canais de sódio
dependentes de voltagem, ver Capítulo 4). Consistente com essa
hipótese é o fato de que muitos fármacos antiepilépticos e
antiarrítmicos, os quais atuam por meio do bloqueio dos canais de sódio
(ver Capítulos 22 e 46), também encontram aplicação como analgésicos.
Transmissão da dor para os centros superiores
Do corno posterior, os axônios ascendentes nervosos trafegam pelos tratos
espinotalâmicos contralaterais e fazem sinapse com neurônios presentes
principalmente nas partes anterior e medial do tálamo, a partir das quais
existem outras projeções para o córtex somatossensorial. No tálamo medial
em particular, muitas células respondem especificamente a estímulos nociceptivos na periferia, e as lesões nessa área causam analgesia. Estudos
funcionais do cérebro por imagens em indivíduos conscientes foram
realizados para localizar as regiões envolvidas no processamento da dor.
Estes incluem áreas sensitivas e discriminatórias, como o córtex
somatossensorial primário e secundário, tálamo e partes posteriores da
ínsula, assim como áreas afetivas, áreas cognitivas, como porções anteriores
da ínsula, córtex cingulado anterior e córtex pré-frontal (Apkarian et al.,
2013).
Controles inibitórios descendentes
As vias descendentes (Figura 43.4) controlam a transmissão de impulsos no
corno posterior. Uma parte-chave deste sistema descendente é a área
cinzenta periaquedutal (CPA) do mesencéfalo, pequena área de substância
cinzenta que envolve o canal central. Em 1969, Reynolds verificou que a
estimulação elétrica dessa área cerebral no rato causava analgesia
suficientemente intensa para que pudesse ser realizada cirurgia abdominal
sem anestesia e sem desencadear qualquer resposta acentuada. As respostas
a estímulos não dolorosos não eram afetadas. A CPA recebe impulsos de
muitas outras regiões cerebrais, inclusive do hipotálamo, amígdala e córtex,
sendo a principal via através da qual impulsos corticais e outros atuam
sobre o controle da “comporta” (gate) no corno posterior.
A CPA projeta-se primeiramente para o bulbo rostroventral (RVM; do
inglês, rastroventral medulla) e, daí, através do funículo posterolateral da
medula espinal, para o corno posterior. Dois transmissores importantes
nesta via são a 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) e a encefalina, que
atuam, diretamente ou por meio de interneurônios, inibindo a descarga de
neurônios espinotalâmicos (ver Figura 43.4).
A via inibitória descendente provavelmente é local importante de ação
para analgésicos opioides. CPA e SG são particularmente ricas em
neurônios contendo encefalina, e os antagonistas de opioides, como a
naloxona (p. 549), podem impedir a analgesia induzida pela estimulação de
CPA, o que sugeriria que os peptídios opioides endógenos podem funcionar
como transmissores nesse sistema. O papel fisiológico dos peptídios
opioides em regular a transmissão da dor tem sido controverso,
principalmente porque, sob condições normais, a naloxona tem
relativamente pouco efeito sobre o limiar de dor. Sob condições
patológicas, contudo, quando o estresse está presente, a naloxona causa
hiperalgesia, significando que o sistema de opioides está ativo.
Os interneurônios no corno dorsal liberam GABA (ver Capítulo 39),
que inibe a transmissão pelos terminais primários aferentes.
Também existe uma via noradrenérgica a partir do locus coeruleus (LC;
ver Capítulo 40), a qual apresenta efeito inibitório semelhante sobre a
transmissão no corno dorsal. Surpreendentemente, os opioides inibem esta
via, em vez de ativá-la. A utilização de antidepressivos tricíclicos para o
controle da dor (p. 559) provavelmente depende da potencialização dessa
via.
Acredita-se que as vias purinérgicas inibitórias descendentes possam
liberar adenosina nos receptores A1 nos neurônios do corno dorsal e, dessa forma, produzir analgesia.
Analgesia placebo
A analgesia placebo é o fenômeno de sensação reduzida da dor quando o
sujeito acredita ter recebido um fármaco que suprime a dor, quando na
verdade nenhum fármaco foi administrado. É, com frequência, um efeito
substancial que apresenta problemas nos ensaios clínicos de fármacos analgésicos. A analgesia placebo é reduzida pela administração de um
antagonista de opioides como a naloxona, indicando que envolve a
liberação de peptídios opioides endógenos. O exame de imagens do cérebro
mostrou que a resposta placebo resulta de alterações na atividade neuronal
no córtex pré-frontal e CPA, resultando na ativação das vias inibitórias
descendentes para a medula espinal para suprimir o processo da informação
da dor.
Figura 43.4 Sistema de controle descendente da dor e locais de ação dos opioides
para alívio da dor. Os opioides induzem analgesia quando microinjetados no córtex insular (CI), amígdala (A), hipotálamo (H), região cinzenta periaquedutal (CPA) e bulbo rostroventral (RVM), assim como dentro do corno dorsal da medula espinal. A CPA recebe o estímulo dos centros superiores e é o principal centro de débito do sistema límbico. Ela se projeta para a RVM. Da RVM, as fibras inibitórias descendentes, algumas das quais contêm 5-hidroxitriptamina, se projetam para o corno dorsal da medula espinal. As áreas sombreadas em rosa indicam as regiões que expressam os receptores opioides . As vias ilustradas neste diagrama encontram-se muito simplificadas. (Adaptada de Fields, H., 2001. Prog. Brain Res. 122, 245-253. Para abordagem completa das vias descendentes de modulação da dor, ver. Todd e Koerber, 2013.)
A expectativa também pode modificar a resposta quando um fármaco
analgésico é administrado. Os indivíduos que receberam uma infusão
intravenosa de remifentanila, um analgésico opioide, mostraram maior
alívio da dor quando foram informados de que estavam recebendo o
fármaco do que quando o fármaco foi administrado sem eles saberem
(Bingel et al., 2012). Ainda mais surpreendente foi a observação de que,
quando os indivíduos receberam a mesma dose de remifentanila, mas lhes
foi dito que a infusão era de uma substância que iria aumentar a dor, eles
não mostraram resposta analgésica ao opioide.