Rang e Dale: Farmacologia
Resistência a fármacos antibacterianos
Estruturas formadas na célula que são alvos para quimioterapia
• A parede celular bacteriana pode ser afetada por várias classes de antibióticos, como os
betalactâmicos
• A membrana plasmática é afetada por:
– Anfotericina, que atua como um ionóforo nas células fúngicas
– Azóis, que inibem a síntese de ergosterol da membrana fúngica
• A função dos microtúbulos é alterada por:
– Benzimidazóis (anti-helmínticos)
• Fibras musculares são afetadas por:
– Avermectinas (anti-helminticos), que aumentam a permeabilidade ao Cl?
– Pirantel(anti-helmíntico), que estimula os receptores nicotínicos dos nematódeos,
causando eventualmente paralisia muscular pelo bloqueio neuromuscular
despolarizante.
RESISTÊNCIA A FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS
Desde os anos 1940, o desenvolvimento de fármacos eficazes e seguros
para lidar com bactérias e outras infecções revolucionou o tratamento
médico, e a morbidade e a mortalidade associadas com essas doenças
reduziram drasticamente. Infelizmente, o desenvolvimento de fármacos
antibacterianos eficazes foi acompanhado pelo surgimento de organismos
resistentes aos fármacos.
A crescente preocupação com a resistência a antibióticos provocou
várias respostas políticas supranacionais e domésticas. Além da
Organização Mundial da Saúde (OMS), que formulou o Global Action Plan
on Antibiotic Resistance e emite informações regulares sobre o problema, outras organizações como a Global Antibiotic Resistance Partnership
(GARP) têm monitorado o surgimento de cepas resistentes em todo o
mundo desde 2009 e aconselhado sobre estratégias de tratamento locais.
Também houve iniciativas domésticas: nos EUA, um plano de ação
nacional foi anunciado em 2015, e muitos outros países introduziram
estratégias semelhantes, menos formais, para implementar os conselhos de
OMS, GARP e outras organizações. Os países em desenvolvimento muitas
vezes lutam para introduzir tais medidas, e como estão com frequência
sobrecarregados com um grande número de pacientes
imunocomprometidos, falta de acesso a fármacos, má higiene e controle de
infecções ineficiente, não estão se saindo tão bem.
▼ Então qual é a causa deste problema? A visão prevalente era de que a
resistência a antibióticos era um fenômeno único da nossa era e que
surgiu, em grande parte, devido ao mau uso humano dos recursos
antibióticos. Esta visão “antropogênica” pareceu ser suportada pela
ausência relativa de elementos de resistência em amostras de bactérias
retiradas de ilhas remotas não habitadas (como algumas das ilhas
Galápagos) ou de amostras antigas que precederam a era antibiótica. Por
outro lado, o sequenciamento do DNA recuperado de fósseis
pleistocênicos (com cerca de 30.000 anos) sugeriu que pelo menos
alguns dos elementos de resistência antibiótica tiveram uma origem
muito antiga (Bhullar et al., 2012). Essa presunção foi drasticamente
confirmada pela (entre outras) descoberta, no Novo México, de
bactérias multirresistentes em um sistema de cavernas profundo, que
esteve isolado do contato humano e animal por 4 a 7 milhões de anos
(Bhullar et al., 2012). Uma análise detalhada de uma das espécies
recuperada, Paenibacillus, a qual é resistente à maior parte dos
antibióticos clinicamente usados, mostrou que esses genes de resistência
nessa bactéria tinham sido evidentemente conservados durante milhões
de anos – e incidentalmente descobriu vários mecanismos de resistência
até agora desconhecidos (Pawlowski et al., 2016). É interessante que,
enquanto a resistência aos antibióticos naturais (p. ex., penicilina) era
extensa, foi observada pouca resistência a fármacos sintéticos como o
linezolida. Nenhum desses genes era expresso em amostras dessa
bactéria coletada da superfície vizinha da caverna, sugerindo que os
organismos na caverna os expressaram sob alguma forma de pressão
seletiva. Achados como este levaram a uma reavaliação da origem e do
papel do “resistoma” bacteriano e à questão da resistência antibiótica
em geral. É agora claro que temos de ter uma visão mais variada do
problema.
Muitos antibióticos usados clinicamente são substâncias químicas
complexas, naturais, derivadas de bactérias ou fungos do solo. Estas são
liberadas como parte de uma estratégia de defesa por esses organismos.
Obviamente, organismos que liberam antibióticos devem proteger-se contra
os efeitos dessas substâncias, explicando talvez, pelo menos em parte, o
porquê de o resistoma – o conjunto de genes envolvidos na resistência a
antibióticos – ser tão significativo nos organismos do solo. Além disso,
acredita-se agora que estes antibióticos endógenos podem também ter um
papel mais “fisiológico”: talvez de regulação de vias metabólicas, atuando
como moléculas de comunicação ou como parte de mecanismos de
“quorum sensing” bacterianos.5 Muitos desses genes de resistência
localizam-se nos elementos móveis do DNA, e a transferência entre
organismos no solo ocorre por transferência horizontal de genes (em
oposição à transferência vertical de genes, que ocorre durante a
reprodução). Isso explica em parte por que a incidência da resistência é maior em locais onde as bactérias proliferam e o uso de antibióticos é