Rang e Dale: Farmacologia
Proteínas e peptídios que infrarregulam a inflamação
pandêmicas. Um caso trágico de voluntários que desenvolveram uma
tempestade de citocinas após a administração de um fármaco experimental
está relatado no Capítulo 5.
PROTEÍNAS E PEPTÍDIOS QUE INFRARREGULAM A INFLAMAÇÃO
A inflamação não é regulada unicamente por fatores que a causem ou a
amplifiquem: é cada vez mais evidente que existe outro conjunto de
mediadores que funcionam em cada fase para infrarregular a inflamação,
verificar o seu progresso e limitar a sua duração e o seu alcance. É o
balanço dinâmico entre esses dois sistemas que regula o início e a resolução
dos episódios inflamatórios e, quando ele se quebra, pode levar também a
uma doença inflamatória ou, em casos extremos, a um fenômeno de
tempestade de citocinas. Alguns desses fenômenos são de natureza
peptídica e já abordamos as moléculas IL-1ra, TGF-β e IL-10, importantes
reguladores negativos da inflamação. Há outros dois sistemas que têm
importância, porque fármacos anti-inflamatórios comuns gozam de
propriedades.
A anexina-A1 (Anx-A1) é uma proteína com 37 kDa, produzida por
muitas células e especialmente abundante nas células da linha mieloide.
Quando liberada, exerce uma ação anti-inflamatória potente, fazendo
infrarregulação da ativação celular, da transmigração celular e da liberação
de mediadores. Ela atua por meio de um receptor acoplado à proteína G
denominado ALX/FPR2, um membro da família dos receptores formil
peptídio: o mesmo receptor que liga as lipoxinas anti-inflamatórias (ver
Capítulo 18).
O sistema Anx-A1 é significativo porque é ativado por glicocorticoides
anti-inflamatórios (ver Capítulo 27), que aumentam a transcrição gênica do
Anx-A1 e promovem a sua liberação das células. Curiosamente, as
cromonas antialérgicas (cromoglicato etc.; ver Capítulo 27) também
promovem a liberação dessa proteína das células. Estudos com o gene
“knock-out” (ou gene inativado) para o Anx-A1 mostraram que essa
proteína é importante para refrear a resposta inflamatória e para a sua
resolução adequada. Os glicocorticoides anti-inflamatórios não são capazes
de desenvolver as suas ações inibitórias sem ele. Uma abordagem dessa
área é analisada por Perretti e D’Acquisto (2009).
O sistema da melanocortina também desempenha papel importante na
regulação da inflamação. Existem cinco receptores de melanocortina
acoplados à proteína G, MC 1-5. Os ligantes endógenos para esses receptores, tais como o MSH (três tipos), derivam do gene POMC e apresentam várias
funções, incluindo a regulação do desenvolvimento do bronzeado, da ereção
do pênis e do controle do apetite por meio da ação nos vários receptores
MC.
Do ponto de vista da defesa do hospedeiro, o receptor MC3 é o mais importante. Mais uma vez, os estudos de deleção gênica demonstraram a
importância desse receptor em uma variedade de condições inflamatórias.
Curiosamente, outro produto do gene POMC, a ACTH foi antigamente
usada como agente anti-inflamatório, mas julgava-se que a sua ação fosse
secundária à sua capacidade de liberar cortisol endógeno a partir das
glândulas adrenais (uma ação do MC2, ver Capítulo 34). Atualmente, sabe-
se que o cortisol é um ligante no receptor MC3 e é provável que parte da sua atividade se deva a essa ação.
Um trabalho acerca da importância dessa área é realizado por Patel et
al. (2011).