Rang e Dale: Farmacologia
Plasticidade sináptica e potencialização a longo prazo
LY367385e
Antagonistas LY341495 CPPG
S-4-CPG
Somatodendrítica e
Localização neuronal Somatodendrítica Terminações nervosas
terminações nervosas
a mGlu é encontrado na retina.
6
bmGlu seletivo.
5
cAnteriormente conhecido como LY354740.
dmGlu seletivo.
8
e mGlu seletivo.
1
CHPG, (RS)-2-cloro-5-hidroxifenilglicina; CPPG, (RS)-α-ciclopropIL-4-fosfo-nofenilglicina; DHPG, 3,5-di-hidroxifenilglicina; L-
AP4, 2-amino-4-fosfonobu-tirato; (S)-3,4-DCPG, (S)-3,4-dicarboxifenilglicina; S-4-CPG, (S)-4-carboxifenilglicina.
PLASTICIDADE SINÁPTICA E POTENCIALIZAÇÃO A LONGO PRAZO
▼ Além de participar na transmissão sináptica, os receptores de
glutamato podem desempenhar um papel nas alterações cerebrais
adaptativas e patológicas a longo prazo, exibindo especial interesse
como potenciais alvos terapêuticos.
Neste contexto, dois aspectos da função do receptor de glutamato são de
particular importância fisiopatológica, especificamente a plasticidade
sináptica, discutida aqui, e a excitotoxicidade (discutida no Capítulo
41).
A plasticidade sináptica é um termo geral para descrever alterações a
longo prazo na conectividade e na eficácia sinápticas, ou em seguida a
alterações fisiológicas na atividade neuronal (como no aprendizado e na
memória), ou como resultado de alterações patológicas (como na
epilepsia, na dor crônica ou na dependência de fármacos). A
plasticidade sináptica fundamenta muito do que designamos como
“função cerebral”, permitindo que esta seja influenciada por
experiências passadas. É desnecessário dizer que nenhum mecanismo
isolado é o único responsável; entretanto, um componente significativo
e muito estudado é a potencialização a longo prazo (PLP), fenômeno no
qual os receptores de AMPA e NMDA desempenham um papel central.
A PLP (Bear et al., 2015; Bliss e Cooke, 2011) é um reforço prolongado
(horas in vitro, dias ou semanas in vivo) da transmissão sináptica que
ocorre em várias sinapses do SNC, em seguida a um curto disparo
(condicionador) de estimulação pré-sináptica de alta frequência. Sua
contrapartida é a depressão a longo prazo (DLP), produzida em
algumas sinapses por uma salva mais prolongada de estímulos de
frequência menor (Massey e Bashir, 2007; Bliss e Cooke, 2011). Esses
fenômenos foram estudados em várias sinapses no SNC, mais
especialmente no hipocampo, que desempenha um papel central no
aprendizado e na memória (ver Figura 39.4). Afirma-se que o
“aprendizado”, no sentido sináptico, pode ocorrer se a força sináptica
for reforçada em seguida à atividade simultânea tanto dos neurônios
pré-sinápticos quanto dos pós-sinápticos. A PLP mostra essa
característica; ela não ocorre se a atividade pré-sináptica não conseguir
excitar o neurônio pós-sináptico, ou se este último for ativado
independentemente, por exemplo, por um impulso pré-sináptico
diferente. Os mecanismos por trás tanto da PLP quanto da DLP diferem
de alguma maneira nas distintas sinapses no cérebro (Bear et al., 2015).
Aqui, somente será fornecida uma visão breve e genérica dos eventos. A
iniciação da PLP pode envolver tanto os componentes pré-sinápticos
quanto os pós-sinápticos e resulta da ativação reforçada dos receptores
AMPA pós-sinápticos nas sinapses glutamatérgicas e (provavelmente)
para aumentar a liberação de glutamato (embora um argumento
questione se o aumento da liberação do transmissor ocorre ou não na
PLP; ver Nicoll, 2017). A resposta dos receptores AMPA pós-sinápticos
ao glutamato é aumentada devido à fosforilação de subunidades dos
receptores AMPA por quinases, como a proteinoquinase dependente de
Ca2+/calmodulina (CaMKII) e a proteinoquinase C (PKC), aumentando,
portanto, sua condutância, assim como o aumento da expressão e do
deslocamento dos receptores AMPA para os locais sinápticos. Por outro
lado, a DLP é resultado da entrada modesta de Ca2+ na célula, ativando
as fosfatases que reduzem a fosforilação dos receptores AMPA e
aumentam a internalização do receptor AMPA (Connor e Wang, 2016).
A PLP é reduzida pelos agentes que bloqueiam a síntese ou os efeitos
do óxido nítrico ou do ácido araquidônico. Esses mediadores (ver
Capítulos 18 e 21) podem atuar como mensageiros retrógrados por
intermédio dos quais os eventos na célula pós-sináptica são capazes de
influenciar o terminal nervoso pré-sináptico. Os canabinoides
endógenos liberados pelas células pós-sinápticas também podem atuar
como mensageiros retrógrados e aumentar a liberação de glutamato (ver
Capítulos 20 e 40).
Duas propriedades especiais do receptor NMDA estão por trás de seu
envolvimento com a PLP, especificamente o bloqueio do canal
dependente de voltagem pelo Mg2+ e sua grande permeabilidade ao
Ca2+. Nos potenciais de membrana normais, o canal NMDA está
bloqueado pelo Mg2+; a despolarização pós-sináptica sustentada,
produzida pelo glutamato, que age repetidamente nos receptores AMPA,
entretanto, remove o bloqueio pelo Mg2+; e a ativação do receptor
NMDA permite, então, que o Ca2+ entre na célula. A ativação do