Rang e Dale: Farmacologia
Transporte epitelial de íons
Liberação de mediadores
• A maioria dos mediadores químicos é armazenada em vesículas e liberada por exocitose.
Alguns não são armazenados, mas são sintetizados em função da demanda e liberados
por difusão ou através de carregadores presentes na membrana
• A exocitose ocorre em resposta a um aumento na [Ca2+] i resultante da interação mediada
pelo Ca2+ entre proteínas da vesícula sináptica e da membrana plasmática, fazendo com
que as membranas se fundam
• Após liberar seu conteúdo, as vesículas são recicladas e novamente preenchidas com
transmissor
• Muitas células secretoras contêm mais de um tipo de vesícula, preenchidas com diferentes
mediadores e secretadas de forma independente
• Os mediadores armazenados (p. ex., neurotransmissores) podem ser liberados
diretamente do citosol, independentemente do Ca 2+ e da exocitose, por fármacos que
interagem com os mecanismos de transporte da membrana
• Mediadores que não são armazenados, como prostanoides, óxido nítrico e
endocanabinoides, são liberados por meio do aumento da [Ca 2+]i, que ativa as enzimas
responsáveis por sua síntese.
TRANSPORTE EPITELIAL DE ÍONS
Os epitélios secretores de líquidos compreendem epitélios em túbulo renal,
glândulas salivares, trato gastrintestinal e vias respiratórias. Em cada caso,
as células epiteliais estão dispostas em camadas que separam o
compartimento interno (perfundido por sangue) da luz externa, para o qual,
ou do qual, a secreção flui. A secreção de líquidos envolve dois
mecanismos principais que, em geral, coexistem na mesma célula e
interagem entre si. Ambos os mecanismos (Figura 4.13) estão envolvidos
no transporte de Na+e de Cl–, respectivamente.
No caso do transporte de Na+, ocorre secreção porque o Na+ entra
passivamente por uma extremidade da célula e é bombeado ativamente na
outra extremidade, e a água o segue passivamente. Uma classe de canais de
sódio epiteliais (ENaC; do inglês, epithelial sodium channels) altamente
regulados, que permitem a entrada do Na+, é de suma importância para o
processo.
Os ENaC (Hanukoglu e Hanukoglu, 2016) estão amplamente expressos,
não apenas nas células epiteliais, mas também em neurônios e outras
células excitáveis, em que sua função é, em grande parte, desconhecida.
Eles são regulados principalmente pela aldosterona, um hormônio
produzido pelo córtex suprarrenal que aumenta a reabsorção de Na+ pelos
rins (ver Capítulo 30). A aldosterona, como outros hormônios esteroides,
age regulando a expressão gênica (ver Capítulo 3), e causa aumento na
expressão de EnaC, o que acentua a taxa de transporte de Na+ e de líquidos.
Os ENaC são bloqueados seletivamente por certos diuréticos, em especial a
amilorida (ver Capítulo 30), um composto amplamente utilizado para
estudar o funcionamento dos ENaC em outras situações.
Figura 4.13 Mecanismos generalizados de transporte epitelial de íons. Esses
mecanismos são importantes nos túbulos renais (ver Capítulo 30 para mais detalhes) e em muitas outras situações, como nos tratos gastrintestinal e respiratório. O mecanismo exato pode variar de tecido para tecido, dependendo da expressão e da localização do canal e da bomba. A. Transporte de sódio. Um tipo especial de canal de sódio epitelial (ENaC) controla a entrada de Na+ + na célula, a partir da superfície luminal, sendo o Na bombeado ativamente para fora através da superfície apical da célula pela bomba de troca Na+ + -K. O
K + – se move passivamente através dos canais de potássio. B. Transporte de cloreto. O Cl
sai da célula através de um canal especial na membrana, o regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR; do inglês, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), depois de entrar na célula através da superfície apical pelo cotransportador Na + – – – /Cl , ou da superfície luminal pelo cotransportador Cl /HCO.
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O transporte de cloreto é particularmente importante nas vias
respiratórias e no trato gastrintestinal. Nas vias respiratórias, é essencial
para a secreção de líquido, enquanto no cólon é responsável pela reabsorção
de líquido, e a diferença está na disposição dos diversos transportadores e
canais em relação à polaridade das células. O diagrama simplificado da
Figura 4.13B representa a situação encontrada no pâncreas, em que a
secreção depende do transporte de Cl–. A molécula-chave no transporte de
Cl– é o regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR;
do inglês, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), assim
chamado porque os estudos iniciais sobre a fibrose cística, uma doença
hereditária, mostraram que se devia a uma deficiência na condutância de Cl–
na membrana das células epiteliais secretoras, e descobriu-se que o gene
CFTR, identificado por meio de laboriosos estudos de ligação genética e
isolado em 1989, codifica um canal de íon condutor de Cl–. Consequências
fisiológicas graves decorrem das mutações no CFTR e da resultante
deficiência na secreção, especialmente nas vias respiratórias, mas também
em outros sistemas, como as glândulas sudoríparas e o pâncreas. Estudos de
patologias associadas a mutações no gene CFTR revelaram muito sobre os mecanismos moleculares que envolvem o transporte de Cl– (Wang et al.,
2014).
Tanto o transporte de Na+ quanto o de Cl– são regulados por
mensageiros intracelulares, principalmente o Ca2+e o cAMP, em que este
último exerce seus efeitos ativando quinases proteicas e causando a
fosforilação de canais e transportadores. O próprio CFTR é ativado por
cAMP. No trato gastrintestinal, o aumento na formação de cAMP acentua a
taxa de secreção de líquido, um efeito que provoca a diarreia profusa da
infecção colérica (ver Capítulo 3) e condições inflamatórias em que a
formação de prostaglandinas está aumentada (ver Capítulo 18). A ativação
dos receptores acoplados à proteína G, que causam a liberação de Ca2+,
também estimula a secreção, possivelmente pela ativação do CFTR. Outros
capítulos deste livro dão muitos exemplos de fármacos que afetam a
secreção epitelial por meio da ativação ou do bloqueio de receptores
acoplados à proteína G.
Transporte epitelial de íons
• Muitos epitélios (p. ex., túbulos renais, glândulas exócrinas e vias respiratórias) são
especializados para o transporte de íons especí cos
• Esse tipo de transporte depende de uma classe especial de canais de sódio epiteliais
(ENaC), que permite a entrada de Na+ na célula em uma superfície, acoplada à extrusão
ativa de Na +, ou troca por outro íon, na superfície oposta
• O transporte de ânions depende de um canal de cloreto especí co (regulador da
condutância transmembrana da brose cística [CFTR]), cujas mutações são responsáveis
pela brose cística
• A atividade dos canais, bombas e transportadores de troca é regulada por diversos
segundos mensageiros e receptores nucleares, que controlam o transporte de íons de
maneiras especí cas.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Referências gerais
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Voltage-gated ion channels. Br. J. Pharmacol. 172, 5904–5941. (Contém breve descrição de uma
série de canais iônicos e dos fármacos que interagem com estes)
Berridge, M.J., 2014. Cell Signalling Biology. Portland Press. doi:10.1042/csb0001002. (E-book
gratuito disponível on-line em www.cellsignallingbiology.org; um recurso regularmente
atualizado e em formato bastante legível, que abrange vários aspectos da sinalização celular).
Kandel, E.R., Schwartz, J.H., Jessell, T.M., Siegelbaum, S.A., Hudspeth, A.J., 2012. Principles of
Neural Science. McGraw-Hill, New York. (Livro de neurociências, excelente e bem escrito)
Katz, B., 1966. Nerve, Muscle and Synapse. McGraw–Hill, New York. (Registro clássico dos
experimentos eletrofisiológicos pioneiros que estabeleceram as bases das funções nervosa e
muscular)
Berridge, M.J., 2016. The inositol trisphosphate/calcium signaling pathway in health and disease.
Physiol. Rev. 96, 1261–1296. (Relato atualizado e legível dos mecanismos e versatilidade da
sinalização de cálcio e de como esta pode ser alterada nos estados de doença)
Morgan, A.J., Davis, L.C., Ruas, M., Galione, A., 2015. TPC: the NAADP discovery channel?
Biochem. Soc. Trans. 43, 384–389. (Discussão interessante sobre este tema controverso do
laboratório de um dos principais protagonistas)
Parrington, J., Lear, P., Hachem, A., 2015. Calcium signals regulated by NAADP and two-pore
channels–their role in development, differentiation and cancer. Int. J. Dev. Biol. 59, 341–355.
(Revisão da potencial importância fisiopatológica)
Prakriya, M., Lewis, R.S., 2015. Store-operated calcium channels. Physiol. Rev. 95, 1383–1436.
(Revisão abrangente deste tópico)
Excitação e canais iônicos
Catterall, W.A., Swanson, T.M., 2015. Structural basis for pharmacology of voltage-gated sodium
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Hille, B., 2001. Ionic Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Sunderland.
(Provavelmente, ainda o melhor registro detalhado e claro dos princípios básicos dos canais
iônicos, com ênfase para suas propriedades biofísicas)
Imbrici, P., Liantonio, A., Camerino, G.M., et al., 2016. Therapeutic approaches to genetic ion
channelopathies and perspectives in drug discovery. Front. Pharmacol. 7, 121. (Revisão detalhada
da importância das canalopatias em múltiplos transtornos)
Jenkinson, D.H., 2006. Potassium channels – multiplicity and challenges. Br. J. Pharmacol. 147
(Suppl. 1), 63–71. ( + Artigo curto e útil sobre os muitos tipos de canal de K)
Contração muscular
Berridge, M.J., 2008. Smooth muscle cell calcium activation mechanisms. J. Physiol. 586, 5047–
5061. (Excelente artigo de revisão descrevendo os diferentes mecanismos através dos quais os
sinais de cálcio controlam a atividade nos tipos distintos de músculo liso – complexo, porém
claro)
Priori, S.G., Napolitano, C., 2005. Cardiac and skeletal muscle disorders caused by mutations in the
intracellular Ca2+ release channels. J. Clin. Invest. 115, 2033–2038. (Discute as mutações de RyR
em diferentes doenças hereditárias)
Van Petegem, F., 2012. Ryanodine receptors: structure and function. J. Biol. Chem. 287 (31), 31624–
31632.
Secreção e exocitose
Hanukoglu, I., Hanukoglu, A., 2016. Epithelial sodium channel (ENaC) family: phylogeny, structure-
function, tissue distribution, and associated inherited diseases. Gene 579, 95–132. (Revisão
extensiva da função e da importância destes canais na saúde e na doença)
Thorn, P., Zorec, R., Rettig, J., Keating, D.J., 2016. Exocytosis in non-neuronal cells. J. Neurochem.
137, 849–859.
Wang, Y., Wrennall, J.A., Cai, Z., Li, H., Sheppard, D.N., 2014. Understanding how cystic fibrosis
mutations disrupt CFTR function: from single molecules to animal models. Int. J. Biochem. Cell
Biol. 52, 47–57.
____________
1 P e Q são tão semelhantes que, em geral, são considerados em conjunto. A
terminologia é menos do que poética: o L significa de longa duração; T,
transitório; N, nem de longa duração nem transitório. No entanto, P
significa Purkinje – esse tipo de canal foi observado inicialmente em
células de Purkinje do cerebelo. A sequência alfabética foi seguida
(omitindo-se a letra O), de modo que os descobertos posteriormente foram
chamados de Q e R.
2 Leitores interessados em saber mais sobre a composição da subunidade de
diferentes canais de cálcio dependentes de voltagem devem consultar o
Guia para a Farmacologia em
<http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?
familyId=80>
3 Essas bombas foram comparadas a Sísifo, encarregado de empurrar uma
pedra para cima de uma montanha (também consumindo ATP, sem dúvida),
apenas para que ela rolasse montanha abaixo novamente.
4 A terminologia dos canais de potássio é, no mínimo, confusa. Os
eletrofisiologistas batizaram as correntes de K+ de modo um tanto prosaico,
com base em suas propriedades funcionais (I , I , I , I etc.); os KV KCa KATP KIR geneticistas deram nomes imaginativos aos genes, de acordo com os
fenótipos associados às mutações (shaker, ether-ago-go etc.), enquanto os
biólogos moleculares introduziram uma nomenclatura racional, mas de
difícil memorização, baseada nas informações da sequência (KCNK,
KCNQ etc., com sufixos numéricos). Quanto a nós, é necessário lidar da
melhor maneira possível com esse jargão de nomenclaturas diferentes, tais
como HERG (que – não se assuste – significa Gene Humano Relacionado
ao Ether-a-go-go), TWIK, TREK e TASK.
5 Embora esta seja, para todos os efeitos, apenas uma forma do canal cálcio
tipo L, o termo receptor di-hidropiridínico (DHPR) é usado para indicar que
eles não são idênticos aos canais do tipo L nos neurônios e no músculo
cardíaco.
6 Também pode ocorrer liberação, mediada por carreadores, de
neurotransmissores armazenados em vesículas, mas esta é
quantitativamente menos significativa do que a exocitose.
7 O conteúdo das vesículas nem sempre é integralmente liberado. As
vesículas podem se fundir transitoriamente com a membrana celular,
liberando apenas parte de seu conteúdo antes de se desconectarem
(chamada exocitose kiss-and-run).
8 Alguns queijos podem ter altos níveis de tiramina, uma monoamina
derivada da tirosina, que pode agir como as anfetaminas e liberar
norepinefrina (particularmente naqueles em tratamento com inibidores da
monoamina oxidase [MAO], ver Capítulo 48), produzindo um dramático
episódio simpático conhecido como “efeito do queijo”.
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