Rang e Dale: Farmacologia
Inibição do P450
Os inibidores do P450 diferem em sua seletividade para as diversas
isoformas da enzima, sendo classificados pelo seu mecanismo de ação.
Alguns fármacos competem pelo ponto ativo, mas não são, em si, substratos
(p. ex., a quinidina é um inibidor competitivo potente do CYP2D6, mas
não é substrato para ele). Os inibidores não competitivos incluem fármacos
como o cetoconazol, que forma um firme complexo com a forma Fe3+ do
ferro hêmico do CYP3A4, causando inibição não competitiva reversível. Os
denominados inibidores com base no mecanismo requerem oxidação por
uma enzima P450. Exemplos incluem o contraceptivo oral gestodeno
(CYP3A4) e o fármaco anti-helmíntico dietilcarbamazina (CYP2E1). Um
produto da oxidação (p. ex., um provável intermediário epóxido do
gestodeno) liga-se covalentemente à enzima, a qual depois se destrói
(“inibição suicida”; Pelkonen et al., 2008).
INDUÇÃO DE ENZIMAS MICROSSÔMICAS
Diversos fármacos, tais como rifampicina (ver Capítulo 52), etanol (ver
Capítulo 50) e carbamazepina (ver Capítulo 46), aumentam a atividade
dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando
administrados repetidamente. Muitas substâncias químicas carcinogênicas
(p. ex., benzopireno, 3-metil clorantreno) também têm esse efeito, que pode
ser substancial. A Figura 10.4 mostra um aumento de quase 10 vezes no
metabolismo do benzopireno 2 dias após uma dose única. Esse efeito é
denominado indução, e é resultante da síntese aumentada e/ou redução da
destruição das enzimas microssômicas (Pelkonen et al., 2008).