Rang e Dale: Farmacologia
Óxido nítrico
hipotálamo, estrutura frequentemente denominada “relógio biológico”,
que gera o ritmo circadiano. A ativação dos receptores MT1 inibe o
disparo neuronal no SNC e a secreção de prolactina pela adeno-hipófise.
A ativação dos receptores MT2 altera o ritmo circadiano gerado dentro
do SNC. A melatonina tem propriedades antioxidantes e pode ter uma
ação neuroprotetora nas doenças de Alzheimer e de Parkinson (ver
Capítulo 41).
Oferecida por via oral, a melatonina é bem absorvida, porém é
metabolizada depressa, sendo sua meia-vida plasmática de apenas
alguns minutos. Com base na sua habilidade em reiniciar o relógio
circadiano, esta tem sido promovida em várias utilizações, como o
controle do jet lag, melhora de desempenho de trabalhadores com
turnos noturnos, tratamento da insônia em idosos e controle de
transtornos do sono em crianças com autismo ou com transtorno do
déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), mas os ensaios clínicos
não têm sido convincentes. A ramelteona, um agonista dos receptores
MT1 e MT2, é utilizada para o tratamento de insônia (ver Capítulo 45), e
a agomelatina, que também apresenta ações agonistas sobre os
receptores MT1 e MT2, assim como ações antagonistas sobre os
receptores 5-HT2C, é um novo fármaco antidepressivo (ver Capítulo 48).
ÓXIDO NÍTRICO
O NO, como mediador periférico, é discutido no Capítulo 21. Sua
significância como importante mediador químico no sistema nervoso
demandou reajuste considerável de nossa visão sobre neurotransmissão e
sobre neuromodulação (para revisão, ver Chachlaki et al., 2017). Os
principais critérios para as substâncias transmissoras – especificamente que
os neurônios devem possuir maquinário para a síntese e para o armazenamento da substância, que ela deve ser liberada dos neurônios por
exocitose, que ela deve interagir com receptores de membrana específicos e
que deve haver mecanismos para sua inativação – não se aplicam ao NO.
Além disso, ele é um gás inorgânico, nem de perto parecido com as
moléculas com que os farmacologistas estão acostumados a lidar. A função
mediadora do NO está hoje bem estabelecida (Zhou e Zhu, 2009). O NO
difunde-se rapidamente pelas membranas celulares, e sua ação não é
especificamente localizada. Sua meia-vida depende muito do ambiente
químico, variando de segundos, no sangue, até minutos, nos tecidos
normais. A taxa de inativação do NO (ver Capítulo 21, reação 21.1)
aumenta desproporcionalmente com a concentração de NO; assim, níveis
baixos de NO são relativamente estáveis. A presença de superóxido, com o
qual o NO reage (ver adiante), reduz de maneira considerável sua meia-
vida.
O NO no sistema nervoso é produzido principalmente pela forma
neuronal constitutiva da NO sintase (nNOS; ver Capítulo 21), que pode ser
detectada histoquimicamente ou por marcação imune. Essa enzima está
presente em cerca de 2% dos neurônios, tanto interneurônios curtos quanto
neurônios dos tratos longos, em quase todas as áreas cerebrais, com
concentrações particulares no cerebelo e no hipocampo. Ela ocorre nos
corpos celulares e nos dendritos, bem como nos terminais axônicos,
sugerindo que o NO pode ser produzido pré e pós-sinapticamente. A nNOS
é dependente de calmodulina e é ativada por aumento do Ca2+ intracelular, o
que pode ocorrer por muitos mecanismos (ver Capítulo 4), incluindo a
condução do potencial de ação e a ação do neurotransmissor, em especial
pela ativação do glutamato dos receptores de NMDA. O NO não é
armazenado, mas liberado assim que produzido. Muitos estudos mostraram que a produção de NO é aumentada pela ativação das vias sinápticas, ou por
outros eventos, como a isquemia cerebral (ver Capítulo 41).
O NO exerce ações pré e pós-sinápticas sobre os neurônios, assim como
atua sobre as células da glia (Garthwaite, 2008). Produz seus efeitos de duas
maneiras principais:
1. Pela ativação da guanilato ciclase solúvel, levando à produção de
GMPc, que pode, ou por si ou por meio da ativação da proteinoquinase
G, alterar os canais iônicos membranares (Steinert et al., 2010). Esse
mecanismo de controle “fisiológico” opera em baixas concentrações de
NO, de cerca de 0,1 μmol/l.
2. Reagindo com o radical livre superóxido para gerar o peroxinitrito,
ânion altamente tóxico, que age pela oxidação de várias proteínas
intracelulares. Isso exige concentrações de 1 a 10 μmol/l, que são
atingidas na isquemia cerebral.
Há boa evidência de que o NO desempenhe um papel na plasticidade
sináptica (ver Capítulo 39), pois a potencialização e a depressão a longo
prazo são reduzidas ou evitadas pelos inibidores da nNOS e estão ausentes
nos camundongos transgênicos nos quais o gene nNOS foi adulterado.
Com base no mesmo tipo de evidência, acredita-se que o NO também
desempenhe um papel importante nos mecanismos pelos quais a isquemia
causa morte neuronal (ver Capítulo 41). Há também evidência de que ele
possa estar envolvido em outros processos, incluindo a neurodegeneração
na doença de Parkinson, na demência senil e na esclerose lateral
amiotrófica.
▼ Outros “transmissores gasosos”. Estes incluem monóxido de
carbono, sulfeto de hidrogênio e, mais recentemente, amônia (ver
Capítulo 21 e Wang, 2014). Enquanto evidência para os seus papéis em