Rang e Dale: Farmacologia
Considerações finais
monócitos e recruta eosinófilos para a mucosa bronquial na fase tardia da
asma (ver Figura 29.3). O PAF contrai tanto o músculo liso brônquico como
o do íleo.
Atuando por intermédio do seu receptor, o PAF ativa a cPLA2 e estimula o ácido araquidônico em muitas células. Nas plaquetas, aumenta a produção
de TXA 2, alterando a forma e a liberação do conteúdo dos grânulos. Isso é
importante na hemostasia e na trombose (ver Capítulo 25).
As ações anti-inflamatórias dos glicocorticoides podem ser causadas,
pelo menos em parte, pela inibição da síntese do PAF (ver Figura 18.2).
Antagonistas competitivos do PAF e/ou inibidores específicos da liso-PAF
acetiltransferase podem ser úteis nos fármacos antiasmáticos. O antagonista
do PAF, lexipafanto, está aprovado para o tratamento da pancreatite aguda
em alguns países (Leveau et al., 2005). Dois outros antagonistas,
modipafanto e apafanto, também estão sendo testados. A rupatadina é
um combinado H 1 e antagonista PAF disponível em alguns locais do mundo para o tratamento de sintomas alérgicos, mas ainda não está claro até que
ponto (ou se em algum ponto) sua ação anti-PAF contribui clinicamente na
sua ação como antagonista H 1.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Neste capítulo, debruçamo-nos sobre os mediadores histamínicos e
lipídicos, mas em algumas espécies (p. ex., roedores) o 5-HT (ver Capítulo
16) também tem propriedades pró-inflamatórias. Outros fatores de baixo
peso molecular também têm efeitos inflamatórios, incluindo algumas
purinas (ver Capítulo 17) e óxido nítrico (ver Capítulo 21).
Talvez o desenvolvimento mais surpreendente nessa área seja a
extraordinária proliferação de mediadores lipídicos. É uma característica que teria surpreendido Dale et al., visto que os lipídios eram considerados
por muitos anos simplesmente como blocos de construção inertes para
membranas ou como fonte de combustível metabólico. No entanto, esta
tornou-se uma das áreas de crescimento mais rápido e excitante da pesquisa
de mediadores de pequeno peso molecular e já produziu várias novas pistas
terapêuticas.
Fator ativador de plaquetas (PAF)
• Os precursores de PAF são liberados das células in amatórias ativadas por intermédio de
fosfolipase A 2. Depois da acetilação, o PAF resultante é liberado e atua em receptores especí cos em células-alvo
• As ações farmacológicas incluem: vasodilatação, permeabilidade vascular aumentada,
quimiotaxia e ativação dos leucócitos (especialmente eosinó los, ativação e agregação
das plaquetas e contração do músculo liso)
• O PAF está relacionado com a hiperatividade brônquica e com a fase tardia da asma
• Um antagonista PAF, lexipafanto, é usado para o tratamento da pancreatite.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
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lipídicos únicos que promovem a inflamação e a sua ligação com os óleos de peixe)
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disease. Adv. Immunol. 116, 51–92. (Atualização útil sobre as ações dos leucotrienos na
inflamação. Recomendada)
Chandrasekharan, J.A., Sharma-Walia, N., 2015. Lipoxins: nature’s way to resolve inflammation. J
Inflamm Res 8, 181–192. (Recente revisão e atualização sobre o papel desses lipídios na
resolução inflamatória. Uma boa introdução e de fácil leitura)
Cornejo-Garcia, J.A., Perkins, J.R., Jurado-Escobar, R., et al., 2016. Pharmacogenomics of
prostaglandin and leukotriene receptors. Front. Phar-macol. 7, 316. (Este artigo detalha algumas
das variantes genéticas dos receptores de eicosanoides e revê as evidências que os ligam a
doenças patológicas)
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discovery. Curr. Opin. Pharmacol. 5, 405–411. (Revisão muito interessante sobre substâncias
anti-inflamatórias liberadas durante a resposta inflamatória e consequências no seu término;
também aborda um efeito bastante estranho do ácido acetilsalicílico – a sua capacidade de
aumentar a produção de lipoxinas anti-inflamatórias. Fácil de ler e informativo)
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Handb. Exp. Pharmacol. 241, 239–258.
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(Artigo que descreve os efeitos da zileutona, um inibidor da 5-lipo-oxigenase, na resposta
alérgica nos humanos; os resultados não são inequívocos, mas o estudo é interessante)
Lee, H.N., Surh, Y.J., 2012. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of
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perspectiva útil do papel clínico potencial de um antagonista assim na pancreatite)
Liu, M., Yokomizo, T., 2015. The role of leukotrienes in allergic diseases. Allergol. Int. 64, 17–26.
(Revisão abrangente e muito legível desta área. Alguns diagramas úteis e tabelas. Recomendada)
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abrangente da farmacologia da histamina para aqueles que querem se aprofundar nessa área)
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endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 73,
141–162. (Artigo sobre lipoxinas – substâncias anti-inflamatórias formadas pela enzima 5-lipo-
oxigenase; também aborda a ação do ácido acetilsalicílico no aumento da síntese desses
compostos e os receptores em que agem. Um bom artigo que resume muito trabalho)
Serhan, C.N., Dalli, J., Colas, R.A., Winkler, J.W., Chiang, N., 2015. Protectins and maresins: New
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Biochim. Biophys. Acta 1851, 397–413. (Muito boa revisão dessas novas famílias de mediadores
detalhando sua descoberta, biossíntese e biologia. Muitas tabelas úteis resumindo as suas
principais ações para aqueles que se sentem intimidados pela bioquímica, muitas vezes
complexa)
Thompson, M.D., Capra, V., Clunes, M.T., et al., 2016. Cysteinyl leukotrienes pathway genes, atopic
asthma and drug response: from population isolates to large genome-wide association studies.
Front. Pharmacol. 7, 1–17. (Recomendado para quem quiser conhecer o pensamento mais
recente sobre a base genética da asma atópica e sua relevância para a biologia do leucotrieno)
Thurmond, R.L., 2015. The histamine H4 receptor: from orphan to the clinic. Front. Pharmacol. 6,
65.
Urquhart, P., Nicolaou, A., Woodward, D.F., 2015. Endocannabinoids and their oxygenation by
cyclo-oxygenases, lipoxygenases and other oxygenases. Biochim. Biophys. Acta 1851, 366–376.
(A união dos campos canabinoide e eicosanoide foi inesperada e um desenvolvimento
empolgante. Este é um artigo útil para quem quiser entender a bioquímica desses compostos
incomuns. Muitos diagramas de vias de atuação)
Woodward, D.F., Jones, R.L., Narumiya, S., 2011. International Union of Basic and Clinical
Pharmacology. LXXXIII: classification of prostanoid receptors, updating 15 years of progress.
Pharmacol. Rev. 63, 471–538. (Uma abordagem definitiva e abrangente pelos líderes dessa área)
Xu, Z.Z., Zhang, L., Liu, T., et al., 2010. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via
central and peripheral actions. Nat. Med. 16, 592–597. (Um artigo fascinante que reporta a
capacidade desses lipídios anti-inflamatórios em diminuir a dor)
Yanagisawa, M., Kurihara, H., Kimura, S., et al., 1988. A novel potent vasoconstrictor peptide
produced by vascular endothelial cells. Nature 332, 411–415. (A descoberta da endotelina – uma
viagem notável)
Zhang, M.J., Spite, M., 2012. Resolvins: anti-inflammatory and proresolving mediators derived from
omega-3 polyunsaturated fatty acids. Annu. Rev. Nutr. 32, 203–227. (Explora a ligação entre os
“óleos de peixe” e a resposta anti-inflamatória)
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1 O termo “autócrino” é por vezes utilizado para referir-se a um mediador local que atua na célula em que é produzido, enquanto um mediador “parácrino” atua nas células adjacentes.
2 Para aumentar a confusão lexicográfica, recentemente tem sido usado outro termo, “biorregulador”. Dado que essa palavra tão generalista pode referir-se a quase todas as substâncias biologicamente ativas, não é muito útil para os nossos objetivos.
3 O nome surgiu devido a um erro anatômico. Em algumas espécies, é difícil distinguir os sacos seminais ricos em prostaglandina da próstata que (conforme sabemos atualmente) contêm relativamente pouca. Apesar de tudo, o nome foi mantido, suplantando o termo mais apropriado de vesiglandina, proposto posteriormente.
4 Mulheres tratadas com gotas oftálmicas de bimatoprosta para o glaucoma ficaram encantadas com um efeito secundário deste medicamento – estimulação do crescimento dos cílios. Não demorou muito para que se iniciasse sua utilização em centros de estética; A Food and Drug Administration (FDA) acabou por licenciar uma formulação especificamente para essa indicação cosmética.
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