Rang e Dale: Farmacologia
Apoptose
A apoptose pode ser iniciada por vários sinais da superfície celular (ver
Capítulo 6). A célula é sistematicamente desmantelada, e os resíduos
contraídos são removidos pelos macrófagos sem causar inflamação. As
células apoptóticas podem ser reconhecidas por técnica de coloração que
detecta as rupturas características do DNA. Muitas vias de sinalização
diferentes podem resultar em apoptose, porém, em todos os casos, a via
final que resulta na morte da célula é a ativação de uma família de proteases
(caspases), que inativa várias proteínas intracelulares. A apoptose neural é
normalmente evitada pelos fatores de crescimento neuronal, incluindo o
fator de crescimento do nervo e o fator neurotrófico derivado do cérebro,
proteínas secretadas necessárias para a sobrevivência de diferentes
populações de neurônios no SNC. Esses fatores de crescimento regulam a
expressão de dois produtos gênicos Bax e Bcl-2, sendo Bax pró-apoptótico
e Bcl-2, antiapoptótico (ver Capítulo 6). O bloqueio da apoptose,
interferindo em pontos específicos dessas vias, representa estratégia atrativa
para o desenvolvimento de fármacos neuroprotetores, porém a ideia ainda
tem de frutificar.
ESTRESSE OXIDATIVO
O cérebro tem uma alta necessidade energética, suprida quase inteiramente
pela fosforilação oxidativa mitocondrial, gerando ATP e, ao mesmo tempo,
reduzindo o O2 molecular a H2O. Em certas circunstâncias, espécies altamente reativas de oxigênio, por exemplo, radicais livres de oxigênio e
hidroxilas e H2O2, podem ser geradas como produtos colaterais desse processo (Barnham et al., 2004). O estresse oxidativo é o resultado da
produção excessiva dessas espécies reativas. Elas também podem ser
produzidas como produto colateral de outras vias bioquímicas, incluindo a síntese de NO e o metabolismo do ácido araquidônico (que estão
implicados na excitotoxicidade; ver p. 516), bem como a função mista do
sistema P450 mono-oxidase (ver Capítulo 10). Sem antagonismo, os
radicais reativos de oxigênio atacam muitas moléculas-chave, incluindo
enzimas, lipídios da membrana e DNA. Durante os episódios de reperfusão
tecidual após isquemia (p. ex., no AVE), os leucócitos podem exacerbar
esse problema ao liberarem os seus próprios produtos citotóxicos à base de
oxigênio. Não é de se surpreender que haja mecanismos de defesa, na forma
de enzimas, tais como a superóxido dismutase (SOD) e a catalase, bem
como antioxidantes, tais como o ácido ascórbico, a glutationa e o α-
tocoferol (vitamina E), que normalmente mantêm essas espécies reativas
sob controle. Algumas citocinas, especialmente o fator de necrose tumoral
(TNF)-α, que é produzido em situações de isquemia cerebral ou de
inflamação (ver Capítulo 19), exercem efeito protetor, parcialmente por
aumentar a expressão da SOD. Os animais transgênicos sem receptores
TNF mostram aumento de suscetibilidade à isquemia cerebral. As mutações
do gene que codifica a SOD (ver Figura 41.2) estão associadas a ELA, uma
doença paralítica fatal, resultante da degeneração progressiva dos neurônios
motores (p. 528); e um camundongo transgênico expressando SOD mutada
desenvolve condição similar.3 O acúmulo de agregados da SOD mutada
com enoveladuras proteicas erradas também pode contribuir para a
neurodegeneração.
Figura 41.2 Mecanismos da excitotoxicidade. Os receptores de membrana, os canais iônicos e os transportadores, identificados pelos números 1 a 8, são discutidos no texto. Os possíveis locais de ação dos fármacos neuroprotetores (ainda sem valor clínico comprovado) estão destacados. Os mecanismos da esquerda (vilões) são os que favorecem a morte celular, enquanto os da direita (heróis) são protetores. Ver o texto para detalhes. AA, ácido araquidônico; RE, retículo endoplasmático; Glu, captação de glutamato; IP , trisfosfato de inositol; mGluR, receptor metabotrópico de glutamato; NO, 3