Rang e Dale: Farmacologia
Eficácia clínica no tratamento da esquizofrenia
capacidade em aliviar sinais de estresse em pacientes submetidos à cirurgia e concluiu
que a prometazina tinha um efeito calmante que era diferente de uma mera sedação. A
elaboração da estrutura fenotiazínica deu lugar à clorpromazina, cujo efeito
antipsicótico foi demonstrado em um ser humano por instigação de Laborit, por Delay
e Deniker em 1953. Esse fármaco era único no controle dos sintomas de pacientes
psicóticos. A eficácia clínica das fenotiazinas foi descoberta muito antes do seu
mecanismo ter sido proposto, muito menos compreendido.
A investigação farmacológica mostra que as fenotiazinas, a primeira geração de
agentes antipsicóticos, bloqueiam diferentes mediadores incluindo histamina,
catecolaminas, acetilcolina e 5-HT, e esta multiplicidade de ações levou ao nome
comercial Largactil® para a clorpromazina. Atualmente, está claro (ver Figura 47.1) que
o antagonismo de dopamina é o principal determinante da ação antipsicótica.
Classi cação de fármacos antipsicóticos
• As principais categorias são:
– Antipsicóticos de primeira geração (“típicos”, “clássicos” ou “convencionais”) (p. ex., clorpromazina,
haloperidol, ufenazina, upentixol, zuclopentixol)
– Antipsicóticos de segunda geração (“atípicos”) (p. ex., clozapina, risperidona, quetiapina,
amissulprida, aripiprazol, ziprasidona)
• A distinção entre primeira e segunda gerações de fármacos não está claramente de nida, mas baseia-se em:
– Per l dos receptores
– Incidência de efeitos adversos extrapiramidais (menores no grupo de segunda geração) – E cácia (especialmente da clozapina) no grupo de pacientes “resistentes ao tratamento” – E cácia contra sintomas negativos.
EFICÁCIA CLÍNICA NO TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA
A eficácia clínica dos fármacos antipsicóticos, permitindo aos pacientes esquizofrênicos levar uma vida mais normal, foi demonstrada em muitos estudos controlados (Leucht et al., 2013). A população internada (principalmente esquizofrênicos crônicos) de hospitais psiquiátricos diminuiu bruscamente nos anos 1950 e 1960. A introdução dos fármacos antipsicóticos foi um fator facilitador significativo, bem como as atitudes públicas e profissionais relativas à hospitalização dos pacientes com doença mental.
Os fármacos antipsicóticos têm vários inconvenientes, incluindo:
• Nem todos os pacientes esquizofrênicos respondem à terapia farmacológica.
Recomenda-se tentar clozapina nos pacientes que são resistentes a outros fármacos
antipsicóticos. Os 30% de pacientes que não respondem são classificados como
“resistentes ao tratamento” e representam um problema terapêutico maior. A razão para
essa diferença entre pacientes que respondem e os que não respondem ainda é
desconhecida, embora haja alguma evidência (não conclusiva) de que polimorfismos na
família dos receptores de dopamina e 5-HT possam estar envolvidos
• Enquanto eles controlam efetivamente os sintomas positivos (transtornos do
pensamento, alucinações, delírios etc.), não são efetivos no alívio dos sintomas
negativos (embotamento emocional, isolamento social) e da deficiência cognitiva
Tabela 47.1 Características de alguns fármacos antipsicóticos
principais.
A nidade por receptores Efeitos adversos principais
Fármaco D D α H mACh 5-HT EAE Sed Hipo Outros Notas 1 2 1 1 2A
Clorpromazina Prolactina
Classe das
++ ++ +++ +++ ++ +++ ++ +++ ++ aumentada
fenotiazinas
(ginecomastia)
Perfenazina e
Hipotermia
proclorperazina são
semelhantes
Efeitos Flufenazina,
anticolinérgicos trigluperazina são
similares, mas:
• Não causam
Reações de
hipersensibilidade icterícia
• Causam menos
hipotensã
Icterícia obstrutiva
• Causam mais EAE
Flufenazina
disponível como
preparação
depósito
Periciazina causa
provavelmente
menos EAE pela sua
maior ação
antagonista
muscarínica.
Pipotiazina foi
retirada do mercado
Como a
clorpromazina, Classe das
++ +++ ++ + — ++ +++ — +
mas não causa butirofenonas
icterícia
Poucos efeitos Largamente usado
adversos como fármaco
Haloperidol anticolinérgicos antipsicótico
Forte tendência
para EAE
Disponível como
preparação de
liberação lenta
Prolactina
Classe das
+++ +++ +++ — + ++ + + aumentada
tioxantinas
(ginecomastia)
Zuclopentixol é
Flupentixol Inquietação
similar
Disponível como
preparação de
liberação lenta
Amissulprida Prolactina Classe das
— ++ — — — — + + — aumentada benzamidas
(ginecomastia) (incluindo sulpirida)
Antagonista
seletivo D /D 23
Menos EAE do que
haloperidol (razão
pouco clara para
isso, mas pode
resultar da ação em
D ou fraco 3 agonismo parcial
em D ) 2
Aumenta estado de
alerta em pacientes
apáticos
Pouco absorvido
Amissulprida e
pimozida (ação
longa) são similares
Risco de
agranulocitose
(cerca de 1%);
Classe dos
+ + +++ ++++ ++ +++ — ++ ++ necessita
dibenzodiazepínicos
contagens
Clozapina sanguíneas
regulares
Sem EAE (primeiro
Convulsões antipsicótico de
segunda geração)
Clozapina(continuação) Mostra e cácia em
pacientes
“resistentes à
Salivação
terapia” e reduz
incidência de
suicídio
Efetivo para
Efeitos adversos
sintomas positivos e
anticolinérgicos
negativos
Ganho de peso A olanzapina é um
pouco menos
sedativa, sem risco
de agranulocitose,
mas e cácia
questionável no
tratamento de
pacientes
resistentes ao
tratamento
++++ Risco signi cativo
+ +++ +++ ++ — + ++ ++ Ganho de peso
(AI?) de EAE
Efetiva para
EAE nas doses
sintomas
altas
negativos?
Potente nos
Hipotensão
receptores D 4
Disponível como
Risperidona
preparação de
liberação lenta
Paliperidona é um
metabólito da
risperidona
A iloperidona tem
baixa incidência de
EPS e ganho
ponderal
Quetiapina Baixa incidência de
+ + +++ +++ + + — ++ ++ Taquicardia
EAE
Sem aumento da
Sonolência secreção de
prolactina
Agonista parcial de
Boca seca
5-HT1A
Atuação curta
Constipação (meia-vida
intestinal plasmática de cerca
de 6 horas)
Ganho de peso
Ação longa (meia-
++++
+ ++ ++ — +++ — + — — vida plasmática de
(AP)
cerca de 3 dias)
Per l incomum de
agonista parcial D2 pode contribuir
para escassez de
efeitos adversos
Também agonista
parcial de 5 HT1A
Aripiprazol Sem efeito na
secreção de
prolactina
Sem ganho de peso
Disponível em
preparação de
liberação lenta
O brexpiprazol pode
também ser útil no
tratamento da
depressão
Ziprasidona Baixa incidência de
++ +++ +++ ++ — ++++ + — + Cansaço
EAE
Náuseas Sem ganho de peso
Lurasidona é
semelhante
Efetivo para
sintomas
negativos?
Ação curta (meia-
vida plasmática de
cerca de 8 horas),
mas uma
preparação de