Rang e Dale: Farmacologia
Etossuximida
A etossuximida é mais um fármaco desenvolvido empiricamente por modificação da estrutura do anel do ácido barbitúrico. Farmacológica e
clinicamente, contudo, é diferente dos fármacos até aqui discutidos, pois é ativa em convulsões induzidas pelo PTZ em animais e em crises de ausência no ser humano, com pouco ou nenhum efeito sobre outros tipos de epilepsias.
Suplantou a trimetadiona, o primeiro fármaco eficaz nas crises de ausência, mas que apresentava efeitos adversos importantes. A etossuximida é usada
clinicamente por seu efeito seletivo sobre as crises de ausência.
A etossuximida e a trimetadiona, ao contrário de outros fármacos
antiepilépticos, atuam principalmente pela inibição dos canais de cálcio tipo T, que têm um papel na geração do ritmo de disparo nos neurônios de
retransmissão talâmicos, que gera o padrão de EEG de pico e onda 3/s característico dos ataques de ausência.
A etossuximida é bem absorvida, sendo metabolizada e eliminada de maneira muito semelhante à do fenobarbital, e tem meia-vida plasmática de
cerca de 60 horas. Seus principais efeitos adversos são náuseas e anorexia, algumas vezes letargia e tontura, e acredita-se que precipite crises tônico-
clônicas em pacientes suscetíveis. Muito raramente, pode causar reações de hipersensibilidade intensas.
FENOBARBITAL
▼ O fenobarbital foi um dos primeiros barbitúricos a ser desenvolvido, mas
é raramente usado hoje em dia. A sua efetividade clínica assemelha-se à da
fenitoína; ele afeta a duração e a intensidade das crises artificialmente
induzidas, em vez do limiar de convulsão, sendo (tal como a fenitoína)
ineficaz no tratamento das crises de ausência. A primidona, agora também
raramente utilizada, atua ao ser metabolizada em fenobarbital, causando,
com frequência, reações de hipersensibilidade. Os usos clínicos do
fenobarbital são virtualmente os mesmos que os da fenitoína, mas é
raramente utilizado porque provoca sedação. Por muitos anos, foi
amplamente utilizado em crianças, incluindo profilaxia depois de
convulsões febris na infância, porém pode causar alterações no
comportamento e hipercinesias. No entanto, é amplamente utilizado na
prática veterinária.
■ Aspectos farmacocinéticos
▼ O fenobarbital é bem absorvido, e cerca de 50% do fármaco no sangue
está ligado à albumina. É eliminado lentamente do plasma (meia-vida de
50 a 140 horas). Aproximadamente 25% são eliminados inalterados na
urina. Como o fenobarbital é um ácido fraco, sua ionização e, em
consequência, a eliminação renal são aumentadas se a urina for
alcalinizada (ver Capítulo 10). Os 75% restantes são metabolizados,
principalmente por oxidação e conjugação pelas enzimas microssômicas
hepáticas. O fenobarbital é um potente indutor das enzimas CYP hepáticas,
e diminui a concentração plasmática de vários outros fármacos (p. ex.,
esteroides, contraceptivos orais, varfarina, antidepressivos tricíclicos) em
magnitude tal que chega a ser clinicamente importante.
■ Efeitos adversos
▼ O principal efeito adverso do fenobarbital é a sedação, que costuma
ocorrer em concentrações plasmáticas dentro da faixa terapêutica para
controle das crises. Esse é um sério inconveniente, porque o fármaco pode
ter que ser usado por anos. Parece ocorrer certo grau de tolerância ao efeito
sedativo, mas testes objetivos de cognição e de desempenho motor