Rang e Dale: Farmacologia
Receptores dos leucotrienos
Os receptores de leucotrienos são todos os GPCR. São denominados LTB
(dois subtipos) se o ligante for LTB4 e CysLT (dois subtipos) para os
leucotrienos cisteínicos (ver Tabela 18.1). São todos os da família Gq/G11 que ativam os mecanismos de sinalização da PLC, embora possam existir
outros receptores que respondam a esses mediadores potentes. As variações
genéticas nesses receptores ou nas enzimas que sintetizam os leucotrienos
podem contribuir para alergia e asma, ou para o fracasso do tratamento
medicamentoso nessas patologias (Thompson et al., 2016).
AÇÕES DOS LEUCOTRIENOS
Os leucotrienos cisteínicos têm ações importantes nos sistemas respiratório
e cardiovascular e o zafirlucaste e o montelucaste, antagonistas dos
receptores CysLT, são agora utilizados no tratamento da asma (ver Capítulo
29), frequentemente em conjunto com um corticosteroide. Os leucotrienos
cisteínicos podem mediar as mudanças cardiovasculares da anafilaxia
aguda. Os agentes que inibem a 5-lipo-oxigenase são, por isso, elegíveis
como agentes antiasmáticos (ver Capítulo 29) e anti-inflamatórios. Um
desses fármacos, zileutona, está disponível em certos locais do mundo para
o tratamento da asma.
Sistema respiratório. Os leucotrienos cisteínicos são espasmógenos
potentes e provocam contração dose-dependente do músculo liso brônquico
in vitro. O LTE4 é menos potente que os LTC4 e LTD4, mas o efeito é mais duradouro. Todos causam aumento da secreção de muco. Administrados em
forma de aerossol a voluntários humanos, reduziram o fluxo das vias respiratórias e a taxa expiratória máxima, e mostraram ter efeito mais
prolongado do que a histamina (Figura 18.5).
Sistema cardiovascular. Pequenas quantidades de LTC4 e LTD4 aplicadas IV causam queda abrupta na pressão sanguínea e constrição
significativa dos pequenos vasos coronarianos de resistência. Se
administrados subcutaneamente, causam edema e vermelhidão tal como a
histamina. Por via nasal, o LTD4 aumenta o fluxo de sangue nasal e a permeabilidade vascular local.
Papel dos leucotrienos na inflamação. O LTB4 é um potente agente
quimiotático para neutrófilos e macrófagos (ver Figura 7.2). Regula a
expressão das moléculas de adesão na membrana dos neutrófilos e aumenta
a produção de ânions superóxido e a liberação de grânulos com enzimas.
Nos macrófagos e linfócitos, estimula a proliferação e a liberação de
citocinas. São encontrados em exsudatos e tecidos inflamatórios em
diversas condições inflamatórias, incluindo artrite reumatoide, psoríase e
colite ulcerativa.
Os leucotrienos cisteínicos estão presentes na expectoração de pacientes
com bronquite crônica em quantidades biologicamente ativas. Na
inoculação de antígenos, são liberados de amostras de pulmão in vitro
provenientes de pacientes asmáticos e nos líquidos nasais de pacientes com
rinite alérgica. Existem provas de que contribuam para a hiper-reatividade
brônquica subjacente nos asmáticos e acredita-se estarem entre os
mediadores principais tanto da fase inicial como da fase tardia da asma (ver
Figura 29.2). Liu e Yokomizo (2015) verificaram o papel desses mediadores
nas doenças alérgicas.
Figura 18.5 Tempo de ação dos leucotrienos cisteínicos na condutância específica
das vias respiratórias, em seis indivíduos normais. A condutância específica das vias respiratórias foi medida por um pletismógrafo de corpo inteiro de volume constante, e os fármacos foram administrados por inalação. (De Barnes et al., 1984.)