Rang e Dale: Farmacologia
Malefícios das substâncias
Figura 50.1 Um esquema simplificado do ciclo recorrente da dependência de
substâncias.
MALEFÍCIOS DAS SUBSTÂNCIAS
Todas as substâncias de uso abusivo são prejudiciais, com gravidade
variável. Os efeitos adversos podem ser o resultado de uma superdosagem
(p. ex., depressão respiratória produzida por opioides), de efeitos em
diferentes tecidos do cérebro (p. ex., necrose do septo nasal resultante do
uso crônico de cocaína), da via de administração (p. ex., HIV e outras
infecções em usuários de drogas que partilham agulhas), de efeitos não
relacionados com ações específicas da substância (p. ex., carcinogenicidade
do fumo do tabaco, dor vesical grave em usuários regulares de cetamina)
ou do uso para propósitos ilegais (p. ex., flunitrazepam ou γ-
hidroxibutirato[GHB] como drogas de estupro). Muitos grandes
malefícios estão relacionados com a capacidade de algumas substâncias de
induzir dependência (p. ex., psicoestimulantes, opioides, etanol e tabaco) ou
de revelar suscetibilidade à doença psicótica em alguns indivíduos (p. ex.,
anfetaminas e Cannabis).
Uma tentativa de produzir uma escala racional de malefício, com base
na avaliação de um painel de peritos em risco físico, responsabilidade de
dependência e custo social, foi relatada por Nutt et al. (2010), que referiram
que essas taxas deveriam influenciar a forma como os governos fiscalizam e
punem as pessoas que fornecem e usam substâncias particulares. Como
seria esperado, o etanol, a heroína e a cocaína foram considerados as drogas
mais nocivas, com a Cannabis, o LSD e o ecstasy (MDMA, ver Capítulo
49) sendo muito menos – uma ordem que não se reflete na classificação de
tais drogas na lei do Reino Unido.3
DEPENDÌNCIA DE SUBSTÂNCIAS
A dependência (adicção) de substâncias descreve a condição humana na
qual:
• O consumo se torna compulsivo, tomando precedência sobre outras
necessidades
• Há perda de controle sobre a quantidade consumida
• Ocorrem alterações físicas e psicológicas quando o acesso à substância
é negado.
Assim, a dependência envolve componentes psicológicos e fisiológicos e
pode ser considerada como um processo de três estágios, em torno dos
quais os indivíduos dependentes reciclam (ver Figura 50.1). A
neurobiologia da dependência de substâncias é descrita em detalhe por
Koob e Volkow (2016).
A dependência torna-se um problema quando se torna tão insistente que
domina o estilo de vida do indivíduo e afeta a sua qualidade de vida, com o
hábito em si causando malefício ao indivíduo ou à comunidade. Exemplos
do último são incapacidade mental e lesão hepática causados pelo etanol, as
várias doenças associadas ao fumo de tabaco, o elevado risco de infecção
das injeções intravenosas (especialmente HIV e hepatite C), o risco sério de
superdosagem com a maior parte dos opioides e o comportamento
criminoso adotado quando os usuários de substâncias precisam financiar o
seu consumo.
Nem todas as substâncias psicoativas induzem dependência grave. As
principais indutoras de dependência são nicotina, etanol, opioides, cocaína,
anfetaminas e benzodiazepínicos. Cannabis, MDMA e substâncias
psicodélicas são menos indutoras de dependência.
Nem todas as pessoas que consomem substâncias progridem para
dependência. Estudos de famílias mostram claramente que a suscetibilidade à dependência é uma característica hereditária. Cerca de 50% do risco de se
tornar dependente é genético, sendo o restante atribuído ao
desenvolvimento (os adolescentes estão em maior risco do que os adultos) e
ao ambiente, por exemplo, estresse, pressões sociais e disponibilidade de
substâncias. Variantes de muitos genes diferentes podem ter uma pequena
contribuição para a suscetibilidade global de um indivíduo para a adicção –
um cenário familiar que fornece alguns indicadores para a intervenção
terapêutica. Polimorfismos em genes de metabolização de etanol (ver
Capítulo 49) são o melhor exemplo de genes que afetam diretamente a
tendência para o uso abusivo de uma substância.
Recompensa induzida por substância
A característica comum dos vários tipos de substâncias psicoativas que são
aditivas é o fato de todas produzirem uma experiência compensadora (p.
ex., elevação do humor ou sensação de euforia ou calma).
Em estudos animais, em que o estado do humor não pode ser avaliado
diretamente, a recompensa manifesta-se como um reforço positivo, ou seja,
aumento na probabilidade de ocorrência de qualquer comportamento
associado com a experiência da substância. Em estudos de local de
preferência condicionado, os animais recebem uma substância ou placebo e
são depois colocados em diferentes ambientes. Subsequentemente, quando
testados em um estado livre de substâncias, eles irão passar mais tempo no
ambiente associado com uma experiência previamente recompensadora.
Outra maneira de determinar se uma substância é recompensadora é testar
se os animais a autoadministram por meio do acionamento de uma alavanca
para a obtenção. Todas as substâncias produtoras de dependência são
autoadministradas por animais experimentais. As substâncias psicodélicas
não são, no entanto, normalmente autoadministradas por animais experimentais, o que pode indicar que, ao contrário dos humanos, eles
consideram a experiência não recompensadora.
Os humanos têm uma escolha sobre se querem ou não experimentar e
continuar a consumir substâncias; portanto, poderá existir um fator de risco
ao experimentá-las. Nos testes comportamentais, alguns ratos mostraram
ser muito mais impulsivos do que outros (Jupp et al., 2013). Tais ratos
impulsivos exibiram uma taxa mais elevada de autoadministração de
cocaína, nicotina, álcool e metilfenidato e tiveram uma expressão menor de
receptores de dopamina D2 e D3 no núcleo accumbens (ver adiante a importância dessa região do cérebro no consumo de substâncias). No
entanto, os ratos impulsivos não têm maior tendência para
autoadministrarem opioides.
Vias de recompensa
▼ Virtualmente, todas as principais substâncias produtoras de
dependência testadas até o momento, incluindo opioides, nicotina,
anfetaminas, etanol e cocaína, ativam a via da recompensa – a via
mesolímbica dopaminérgica (ver Capítulo 40), que se estende, via feixe
medial do prosencéfalo, desde a área tegmental ventral (VTA) do
mesencéfalo até o núcleo accumbens e a região límbica. Embora para
algumas dessas substâncias os seus locais primários de ação possam ser
em outras partes no encéfalo, todas elevam o nível extracelular de
dopamina no núcleo accumbens, conforme evidenciado por microdiálise
em animais e por técnicas de imagem cerebral in vivo em humanos. Os
opioides aumentam o disparo dos neurônios dopaminérgicos da VTA
por meio da redução da inibição GABAérgica (desinibição) no interior
da VTA, enquanto a anfetamina e a cocaína atuam nos terminais
nervosos dopaminérgicos no núcleo accumbens para liberar dopamina
ou prevenir a sua recaptação (ver Capítulo 15). Dado que a liberação de
dopamina no núcleo accumbens também é impulsionada por estímulos
naturalmente compensadores, como comida, água, sexo e nutrição,
parece que as substâncias estão apenas a ativar, ou a superativar, o
sistema de prazer do próprio corpo. Em usuários experientes, a
antecipação do efeito pode tornar-se suficiente para causar a liberação
de dopamina. Paradoxalmente, os estudos de imagem cerebral
revelaram que, nos usuários crônicos, o aumento da dopamina pode ser
inferior ao esperado quando comparado com o que é observado em
indivíduos iniciantes, mesmo tendo um prazer subjetivo intenso. Isso
pode refletir algum grau de sensibilização, mas o mecanismo não é bem
compreendido.
A interrupção química ou cirúrgica da via dopaminérgica VTA-
accumbens altera os comportamentos de procura de substâncias em
muitas situações experimentais. A deleção dos receptores D2 em uma
cepa de ratos transgênicos mostrou eliminar as propriedades de
recompensa da administração de morfina sem reduzir outros efeitos
opioides e não preveniu a ocorrência de sintomas físicos de privação
nos animais dependentes de morfina (Maldonado et al., 1997),
sugerindo que a via dopaminérgica seja responsável pela recompensa
positiva, mas não pelos efeitos de privação negativos. No entanto, os
antagonistas dos receptores D 2 (fármacos antipsicóticos; ver Capítulo
47) não foram bem-sucedidos no tratamento da adicção, e evidência
mais recente sugere que os receptores D1 ativados pelo aumento
acentuado da liberação de dopamina e, possivelmente, também os
receptores D 3 tenham papéis importantes. O desenvolvimento de
antagonistas dos receptores D 3 ou agonistas parciais como potenciais
tratamentos para o uso abusivo de substâncias está em curso (Maramai
et al., 2016).
Dependência física
Esta caracteriza-se por uma síndrome de abstinência ou de privação em que
a cessação da administração da substância ou a administração de um
antagonista provoca efeitos fisiológicos adversos. Na cessação prolongada
da administração da substância, os efeitos da privação podem persistir por
um período de dias ou semanas, sendo as respostas de privação precisas
características do tipo de substância consumida. A intensidade da síndrome
de privação também varia entre substâncias do mesmo tipo, de acordo com
as suas características farmacocinéticas. O desejo de evitar ou suprimir a
síndrome de privação aumenta a vontade de consumo. Em indivíduos sob
tratamento para dependência (desintoxicação), a intervenção farmacológica
pode ser usada para reduzir a intensidade da privação (Tabela 50.2).
▼ Os mecanismos responsáveis pela síndrome de privação foram
caracterizados de forma mais completa para a dependência de opioides,
mas mecanismos semelhantes podem aplicar-se à abstinência de cocaína
e etanol. Em nível celular, os opioides inibem a formação de cAMP, e a
privação resulta em um aumento de rebote como resultado da
“superativação” da adenilato ciclase, bem como aumento da quantidade
desta enzima. Isso resulta na ativação da proteinoquinase A (PKA), no
aumento da adenosina como consequência da conversão de cAMP a
adenosina e na ativação de um fator de transcrição – proteína de ligação
ao elemento de resposta a cAMP (CREB). O aumento na atividade da
PKA aumenta a excitabilidade dos terminais nervosos por meio da
fosforilação de transportadores de neurotransmissores, elevando a sua
condutância iônica (Bagley et al., 2005), bem como aumentando a
liberação de neutrotransmissores por ação direta no processo secretor
(Williams et al., 2001). A abstinência resulta no aumento da liberação
de GABA em várias partes do cérebro, provavelmente por intermédio
dos mecanismos descritos anteriormente (Bagley et al., 2011). A
liberação de outros neutrotransmissores também é provavelmente
aumentada. Por outro lado, os níveis extracelulares elevados de
adenosina, que atuam nos receptores pré-sináticos A 1 (ver Capítulo 17),
inibem a liberação de glutamato nas sinapses excitatórias e, portanto,
contrariam a hiperexcitabilidade neuronal que ocorre durante a
abstinência de substâncias, sugerindo a possibilidade – ainda não
provada clinicamente – de que os agonistas da adenosina possam ser
úteis no tratamento da dependência. A CREB, que está aumentada no
núcleo accumbens pela administração prolongada de opioides ou
cocaína, tem papel-chave na regulação de vários componentes de vias
de sinalização do cAMP, e os animais transgênicos sem CREB
mostraram sintomas de abstinência reduzidos (Chao e Nestler, 2004).
Vários tipos de fármacos terapêuticos, incluindo antidepressivos e
agentes antipsicóticos, também produzem sintomas de abstinência com
a cessação da administração, mas é importante distinguir esse tipo de
fenômeno de “rebote” comumente observado da dependência física
associada com substâncias de uso abusivo. Um grau de dependência
física é frequente quando os pacientes recebem analgésicos opioides no
hospital durante vários dias, mas isso raramente leva à adicção.
Tabela 50.2 Abordagens farmacológicas ao tratamento da
dependência de substâncias.
Mecanismo Exemplo(s)
Terapias de substituição • Metadona (agonista de opioides oral ativo com meia-vida biológica longa) e
buprenor na (agonista parcial de opioides absorvido via sublingual) ou heroína
legal para manter os pacientes dependentes de opioides
• Adesivos ou pastilhas de nicotina para aliviar os sintomas de abstinência da nicotina
• Naltrexona (antagonista de opioides não seletivo) para bloquear os efeitos opioides
Bloqueio da resposta agradável
em pacientes em abstinência
• Naltrexona e nalmefeno (agonista de opioides não seletivo/agonista parcial fraco)
para reduzir o uso de etanol (presumivelmente pelo bloqueio dos efeitos de
opioides endógenos liberados pelo etanol no cérebro)
• Mecamilamina (antagonista nicotínico) para bloquear os efeitos da nicotina
• Imunização contra a nicotina, cocaína e heroína para produzir anticorpos circulantes
(ainda em desenvolvimento)
• Dissul ram (inibidor da aldeído desidrogenase) para induzir uma resposta
Terapias aversivas
desagradável ao etanol
Para aliviar sintomas de privação • Metadona ou buprenor na usada a curto prazo para aliviar a privação dos opioides
• Ibogaína (um agente psicoativo natural) usado por alguns para reduzir os sintomas
de privação de opioides
• Agonistas de receptores α-adrenérgicos (p. ex., clonidina, lofexidina) para diminuir 2
os sintomas de privação dos opioides, álcool e nicotina
• Antagonistas de receptores β-adrenérgicos (p. ex., propranolol) para diminuir a
atividade simpática periférica excessiva
• Vareniclina (agonista parcial do receptor nicotínico α4β2) para aliviar os sintomas de
privação da nicotina. O tratamento pode ser continuado em indivíduos em
abstinência para reduzir o risco de recaída
• Benzodiazepínicos (p. ex., clorodiazepóxido), clometiazol, topiramato e GHB para
aliviar os sintomas de privação do álcool
Redução do uso contínuo de • Bupropiona (antidepressivo com alguma atividade de antagonista de receptor
substâncias (pode atuar pela nicotínico) e nortriptilina (antidepressivo inibidor da recaptação de norepinefrina)
redução da ânsia) para reduzir o uso de tabaco
• Clonidina (agonista de receptores α-adrenérgicos) para reduzir a ânsia por 2
nicotinaa
• a Acamprosato (antagonista de receptores de NMDA) para tratar o alcoolismo
• Topiramato e lamotrigina (agentes antiepilépticos) para tratar o alcoolismo e o uso
de cocaínaa
• a GHB reduz a ânsia por álcool e cocaína
• Baclofeno (agonista de receptores GABA ) reduz o uso de opioides, álcool e B
estimulantesa
• a Moda nila (inibidor da recaptação de dopamina) para reduzir o uso de cocaína
• a Ibogaína (alucinógeno natural) reduz a ânsia por estimulantes e opioides
a A e cácia de agentes na redução do uso continuado de substâncias de uso abusivo além dos listados ainda não foi determinada.
Notas: antidepressivos, estabilizadores de humor, ansiolíticos e antipsicóticos são úteis no tratamento de pacientes que, além do
consumo de substâncias, também sofrem de outros transtornos mentais. O antagonista de receptores CB1 canabinoide
rimonabanto, além dos seus efeitos antiobesidade, também reduz o consumo de nicotina, etanol, estimulantes e opioides. No
entanto, também induz depressão e o seu uso foi descontinuado.
GHB, ácido γ-hidroxibutírico.
Dependência psicológica
Durante períodos de privação, os indivíduos têm irritabilidade, estresse,
ansiedade, depressão do humor e respostas alteradas a experiências que
normalmente seriam prazerosas. Tais alterações comportamentais negativas
podem ser prolongadas e contribuir para o desejo de voltar ao consumo para
escapar desse estado emocional negativo (emoção negativa).
A memória de experiências prévias induzidas pela substância pode ser
muito intensa e prolongada, dando origem a ânsia ou fissura; pode levar um
indivíduo a consumir a substância novamente – referido como recaída –
mesmo após um longo período de abstinência (Weiss, 2005). A fissura pode
ser desencadeada por estresse ou por sugestão, tal como o ambiente que a pessoa associa com o consumo prévio da substância ou a visualização da
parafernália de administração de substâncias (p. ex., um cachimbo de crack
ou uma seringa). Isso sugere que a aprendizagem associativa pode ser um
fator importante na dependência psicológica (Robbins et al., 2008). Foi
sugerido que as substâncias alteram a formação de memórias para aumentar
a memória da experiência prévia da substância. Nesse aspecto, é
interessante que várias substâncias produzam alterações na plasticidade
sináptica, uma correlação celular da formação de memória (ver Capítulo
39). Enquanto cocaína, morfina, nicotina e álcool elevam a potenciação a
longo prazo (PLP) na VTA por meio do aumento da expressão de receptores
AMPA na membrana plasmática, a cocaína também aumenta a depressão a
longo prazo (DLP) no núcleo accumbens (Hyman et al., 2006).
Os fatores psicológicos da dependência de substâncias são discutidos
com detalhe por Koob e Volkow (2016) e resumidos na Figura 50.2.