Rang e Dale: Farmacologia
Coagulação sanguínea
que se projeta ao longo do fluxo. O trombo pode soltar-se do local a que
está aderido e flutuar pela circulação, formando um êmbolo; os êmbolos
venosos geralmente se alojam na artéria pulmonar (“embolismo
pulmonar”), enquanto os trombos provenientes do lado esquerdo do coração
ou da artéria carótida geralmente se alojam em uma artéria, no cérebro ou
em outros órgãos, causando morte, AVE ou outra grave consequência.
O tratamento farmacológico para promover a hemostasia (p. ex.,
fármacos antifibrinolíticos e hemostáticos; ver p. 333) é indicado quando
houver um defeito no processo essencial (p. ex., fatores de coagulação
defeituosos ou em falta na hemofilia ou após terapia anticoagulante
excessiva), ou quando se tornar difícil controlar a hemorragia após cirurgia
ou na menorragia (períodos menstruais intensos). O tratamento
farmacológico para tratar ou prevenir a trombose ou o tromboembolismo é
usado com frequência, pois tais doenças são comuns e, além disso, graves.
Os fármacos afetam a hemostasia e a trombose de três formas distintas, ao
influenciar:
• A coagulação sanguínea (formação de fibrina)
• A função plaquetária
• A remoção da fibrina (fibrinólise).
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
CASCATA DA COAGULAÇÃO
A coagulação sanguínea é a conversão de sangue líquido em coágulo. O
evento principal é a conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis
de fibrina por ação da trombina, o último passo de uma complexa cascata
enzimática. Os componentes (chamados fatores) estão presentes no sangue como precursores inativos (zimogênios) de enzimas proteolíticas e
cofatores. Estes são ativados por proteólise, sendo as formas “ativas”
designadas pelo sufixo “a”. Os fatores XIIa, XIa, Xa, IXa e trombina (IIa)
são todos serino-proteases. A ativação de pequenas quantidades de cada
fator catalisa a formação de quantidades maiores do fator seguinte, que
catalisa a formação de quantidades ainda maiores do próximo, e, assim,
sucessivamente; consequentemente, a cascata funciona como um
mecanismo de amplificação.1 Como é de se esperar, essa cascata enzimática
em aceleração precisa ser controlada por inibidores, caso contrário, todo o
sangue no corpo se solidificaria dentro de minutos após o início do processo
hemostático. Um dos fatores mais importantes é a antitrombina III, que
neutraliza todas as serino-proteases da cascata. O endotélio vascular
também limita a extensão do trombo ativamente (pp. 321-322).
Duas vias principais de formação de fibrina foram descritas
tradicionalmente (chamadas de “intrínseca” – porque todos os componentes
estão presentes no sangue – e a outra de “extrínseca” – porque alguns
componentes vêm de fora do sangue). A via intrínseca ou via “de contato” é
ativada quando o sangue extravasado entra em contato com uma superfície
artificial como o vidro, mas fisiologicamente o sistema funciona como uma
única via in vivo (Figura 25.2). O dano no tecido expõe o sangue ao fator
tecidual, iniciando o processo e levando à produção de uma pequena
quantidade de trombina. Esta atua por intermédio de inúmeros mecanismos
de retroalimentação positiva (sobre Va, VIIIa e plaquetas) que amplificam e
propagam o processo com a produção de mais trombina.
Figura 25.1 Principais eventos na formação do trombo arterial. A exposição de fosfolipídios ácidos durante a ativação de plaquetas fornece uma superfície sobre a qual os fatores IXa e VIIa interagem com o fator X; o fator Xa, então, interage com o fator II,
conforme ilustrado com mais detalhes na Figura 25.4. A ativação do fator XII também inicia
a via fibrinolítica, que é mostrada na Figura 25.10. (Uma série similar de eventos ocorre quando há lesão vascular, levando à hemostasia.) PAF, fator ativador de plaquetas; TXA2, tromboxano A . 2
▼ O “fator tecidual” é o receptor celular para o fator VII, que, na
presença de Ca2+, sofre uma transição do local ativo. Isso resulta na
ativação autocatalítica rápida de fator VII em VIIa. O complexo fator
tecidual-VIIa ativa o fator IX e o fator X. Fosfolipídios ácidos
funcionam como catalisadores de superfície. Eles se tornam disponíveis
durante a ativação de plaquetas, que expõe fosfolipídios ácidos
(especialmente a fosfatidilserina) na face externa da membrana
plaquetária, e estes ativam vários fatores de coagulação, justapondo-os
intimamente na forma de complexos funcionais. As plaquetas também
contribuem por meio da secreção de fatores de coagulação, como o fator
Va e o fibrinogênio. A coagulação é sustentada pela geração de mais
fator Xa pelo complexo IXa-VIIIa-Ca2+-fosfolipídio. Isso é necessário
porque o complexo fator tecidual-VIIa é rapidamente inativado no
plasma pelo inibidor da via do fator tecidual e pela antitrombina III. O
fator Xa, em presença de Ca2+, fosfolipídio e fator Va, ativa a
protrombina em trombina, a principal enzima da cascata. A via de
contato (intrínseca) começa quando o fator XII (fator de Hageman)
adere a uma superfície de carga negativa e converge com a via in vivo
no estágio da ativação do fator X (ver Figura 25.2). A parte proximal
dessa via não é crucial para a coagulação in vivo.2 As duas vias não
estão inteiramente separadas mesmo antes de convergirem, e várias
alças de retroalimentação positiva promovem a coagulação.
Papel da trombina
A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio, produzindo fragmentos que se
polimerizam para formar fibrina. Ela também ativa o fator XIII, uma
fibrinoligase que fortalece as ligações fibrina-fibrina, de modo a estabilizar
o coágulo. Além da coagulação, a trombina também promove agregação de
plaquetas, estimula a proliferação celular e modula a contração de músculo
liso. Paradoxalmente, pode inibir, assim como promover, a coagulação (pp.
321-322). Os efeitos da trombina sobre as plaquetas e o músculo liso são
iniciados pela interação com receptores ativados por protease (RAP; ver
Capítulo 3) específicos, que pertencem à superfamília dos receptores
acoplados à proteína G. Os RAP iniciam respostas celulares que contribuem não apenas para a hemostasia e a trombose, mas também para a inflamação
e, talvez, a angiogênese. O mecanismo de transdução do sinal não é usual: a
ativação do receptor requer clivagem pela trombina do domínio N-terminal
extracelular do receptor, revelando uma nova sequência N-terminal que atua
como um “agonista aprisionado” (ver Figura 3.7).
Figura 25.2 Cascata da coagulação: locais de ação dos fármacos anticoagulantes.
Os anticoagulantes orais interferem na γ-carboxilação pós-translacional dos fatores II, VII,