Rang e Dale: Farmacologia
Natureza dos efeitos farmacológicos
incluímos o envolvimento das proteínas G (ver Capítulo 3) no esquema
de reações (uma vez que elas alteram o equilíbrio entre R e R*), e
também quando levamos em conta o fato de que a ativação dos
receptores não constitui um processo simples do tipo liga-desliga, como
supõe o modelo dos dois estados, mas sim um processo que pode
assumir diferentes formas. Mesmo com os esforços feitos pelos teóricos
para levar em conta essas possibilidades, as moléculas parecem sempre
estar um passo adiante. Não obstante, esse tipo de teoria básica aplicada
ao modelo dos dois estados continua a ser uma base útil para o
desenvolvimento de modelos quantitativos da ação dos fármacos.
Recomenda-se o livro de Kenakin (1997) para uma introdução ao
assunto, e a revisão feita posteriormente por esse mesmo autor (Kenakin
e Christopoulos, 2011) apresenta descrição detalhada a respeito do valor
da quantificação no estudo da ação dos fármacos.
Ligação de fármacos aos receptores
• A ligação dos fármacos aos receptores obedece, necessariamente, à Lei da Ação das Massas
• No equilíbrio, a ocupação dos receptores está relacionada à concentração do fármaco, de
acordo com a equação de Hill-Langmuir (Equação 2.6)
• Quanto maior a a nidade do fármaco pelo receptor, menor a concentração do fármaco na
qual ele produz determinado nível de ocupação
• Os mesmos princípios são válidos quando dois ou mais fármacos competem entre si pelos
mesmos receptores; cada um tem o efeito de reduzir a a nidade aparente do outro
NATUREZA DOS EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Ao discutirmos, neste capítulo, como os fármacos agem, salientamos
principalmente as consequências rápidas da ativação dos receptores.
Informações detalhadas sobre os receptores e seu vínculo com os efeitos
que ocorrem na célula são trazidas no Capítulo 3. Agora temos uma
compreensão razoavelmente boa do que se passa no âmbito celular.
Contudo, é importante, especialmente quando consideramos os fármacos no
contexto terapêutico, o fato de que seus efeitos diretos sobre a função
celular geralmente levam a efeitos secundários, retardados, que, com
frequência, são altamente relevantes na prática clínica tanto com relação à
eficácia terapêutica quanto no que diz respeito aos efeitos adversos (Figura
2.15). Por exemplo, a ativação de um receptor β-adrenérgico do coração
(ver Capítulos 3 e 22) produz rápidas alterações no funcionamento do
músculo cardíaco, mas também alterações mais lentas (de minutos a horas)
no estado funcional dos receptores (p. ex., dessensibilização), e até
alterações mais lentas ainda (de horas a dias) na expressão gênica que
produzem mudanças a longo prazo (p. ex., hipertrofia) na estrutura e na
função cardíacas. Os opioides (ver Capítulo 43) produzem efeito analgésico
imediato, mas, após algum tempo, sobrevêm tolerância e dependência, e,
em alguns casos, dependência a longo prazo. Nestes e em muitos outros
exemplos, a natureza do mecanismo envolvido não é clara, embora, como
regra geral, qualquer mudança fenotípica que surja a longo prazo envolva,
necessariamente, alterações na expressão genética. Fármacos são
frequentemente utilizados no tratamento de condições crônicas, e a
compreensão dos efeitos farmacológicos que se manifestam a longo prazo,
bem como dos agudos, está se tornando cada vez mais importante.
Tradicionalmente, os farmacologistas tendem a se concentrar nas respostas
fisiológicas que se manifestam no curto prazo, cujo estudo é muito mais fácil que o dos efeitos retardados. Atualmente, o enfoque está em franca
mudança.
Figura 2.15 Respostas imediatas e tardias aos fármacos. Muitos fármacos agem diretamente sobre seus alvos (seta que desce pelo lado esquerdo), produzindo resposta fisiológica imediata. Se essa situação se mantiver, provavelmente causará alterações na expressão de genes que darão origem a efeitos tardios. Alguns fármacos (seta que desce pelo lado direito) agem primariamente sobre a expressão de genes, produzindo respostas fisiológicas tardias. Os fármacos também podem agir pelas duas vias. Observe a interação bidirecional de expressão de genes e resposta.
Efeitos farmacológicos
• Os fármacos agem principalmente sobre alvos celulares, produzindo efeitos em diferentes
níveis funcionais (p. ex., em nível bioquímico celular e em níveis siológico e estrutural)
• O efeito direto do fármaco sobre seu alvo produz respostas agudas no âmbito bioquímico,
celular ou siológico
• A ativação prolongada do receptor geralmente conduz a efeitos retardados que se
manifestam a longo prazo, como dessensibilização ou infrarregulação (down-regulation)
dos receptores, hipertro a, atro a ou remodelamento dos tecidos, tolerância e
dependência
• As respostas retardadas que se manifestam a longo prazo resultam de alterações na
expressão de genes, embora os mecanismos por meio dos quais os efeitos agudos
provocam tais alterações sejam, muitas vezes, pouco compreendidos
• Os efeitos terapêuticos podem basear-se nas respostas agudas (p. ex., uso de fármacos
broncodilatadores para tratar asma; ver Capítulo 29) ou nas respostas tardias (p. ex.,
antidepressivos; ver Capítulo 48).
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Geral
Alexander, S.P.H., Kelly, E., Marrion, N., et al., 2015. The Concise Guide to Pharmacology. Br. J.
Pharmacol. 172, 5729–6202. (Dados resumidos sobre uma vasta gama de receptores, canais
iônicos, transportadores e enzimas, e dos fármacos que interagem com estes – o artigo tem valor
como referência)
Colquhoun, D., 2006. The quantitative analysis of drug–receptor interactions: a short history. Trends
Pharmacol. Sci. 27, 149–157. (Relato esclarecedor para os interessados nas origens de uma das
ideias centrais da farmacologia)
Franks, N.P., 2008. General anaesthesia: from molecular targets to neuronal pathways of sleep and
arousal. Nat. Rev. Neurosci. 9, 370–386. (Descreve como entendemos atualmente que os
anestésicos gerais interagem com proteínas de membrana específicas, em vez de se acumularem
nos lipídios de membrana)
Kenakin, T., 1997. Pharmacologic Analysis of Drug–Receptor Interactions, third ed. Lippincott-
Raven, New York. (Livro detalhado e útil que aborda, de modo mais profundo, a maior parte do
assunto apresentado neste capítulo)
Kenakin, T., Christopoulos, A., 2013. Signalling bias in new drug discovery: detection, quantification
and therapeutic impact. Nat. Rev. Drug Discov. 12, 205–216. (Discussão detalhada das
dificuldades na medição da eficácia e da tendência de agonistas)
Neubig, R., Spedding, M., Kenakin, T., Christopoulos, A., 2003. International Union of
Pharmacology Committee on receptor nomenclature and drug classification: XXXVIII. Update
on terms and symbols in quantitative pharmacology. Pharmacol. Rev. 55, 597–606. (Resumo dos
termos e símbolos aprovados pela IUPHAR relativos aos receptores farmacológicos – texto útil
como fonte de referência)
Rang, H.P., 2006. The receptor concept: pharmacology’s big idea. Br. J. Pharmacol. 147 (Suppl. 1),
9–16. (Breve revisão da origem e da situação atual do conceito de receptor)
Stephenson, R.P., 1956. A modification of receptor theory. Br. J. Pharmacol. 11, 379–393. (Análise
clássica da ação dos receptores que introduz o conceito de eficácia)
Mecanismos receptores | Agonistas e eficácia
Bond, R.A., Ijzerman, A.P., 2006. Recent developments in constitutive receptor activity and inverse
agonism, and their potential for GPCR drug discovery. Trends Pharmacol. Sci. 27, 92–96.
(Discussão das consequências fisiopatológicas da ativação constitutiva do receptor e do
potencial terapêutico de agonistas inversos)
Changeux, J.P., Christopoulos, A., 2016. Allosteric modulation as a unifying mechanism for receptor
function and regulation. Cell 166, 1084–1102. (Revisão extensiva descrevendo a modulação
alostérica em diferentes tipos de receptor)
De Ligt, R.A.F., Kourounakis, A.P., Ijzerman, A.P., 2000. Inverse agonism at G protein-coupled
receptors: (patho)physiological relevance and implications for drug discovery. Br. J. Pharmacol.
130, 1–12. (Artigo de revisão útil que fornece muitos exemplos de receptores ativados
constitutivamente e agonistas inversos, e discute a importância desses conceitos para os
mecanismos mórbidos e para a descoberta de fármacos)
Kelly, E., 2013. Efficacy and ligand bias at the -opioid receptor. Br. J. Pharmacol. 169, 1430–1446.
(Descrição clara sobre os problemas da medição da eficácia, bem como discussão sobre um
agonista tendencioso em um importante receptor)
Kenakin, T., Christopoulos, A., 2011. Analytical pharmacology: the impact of numbers on
pharmacology. Trends Pharmacol. Sci. 32, 189–196. (Tratamento hipotético que tenta levar em
consideração o conhecimento recém-adquirido sobre a função dos receptores em nível
molecular)
May, L.T., Leach, K., Sexton, P.M., Christopoulos, A., 2007. Allosteric modulation of G protein-
coupled receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 47, 1–51. (Revisão abrangente que descreve
as características, os mecanismos e as implicações farmacológicas das interações alostéricas
nos GPCR)
____________
1 Se investigarmos com afinco, encontraremos exceções ao aforisma de
Ehrlich – são os fármacos que agem sem se ligar a nenhum dos
constituintes teciduais (p. ex., diuréticos osmóticos, purgativos osmóticos,
antiácidos e agentes quelantes de metais pesados). Contudo, aquele
princípio permanece verdadeiro para a maioria dos fármacos.
2 Os efeitos colaterais “no alvo” são reações indesejadas mediadas pelo
mesmo receptor do efeito clinicamente desejado, por exemplo, constipação
intestinal e depressão respiratória por fármacos analgésicos opioides (ver
Capítulo 43), enquanto os efeitos colaterais “fora de alvo” são mediados por
um mecanismo diferente.
3 Por este trabalho e pelo desenvolvimento de antagonistas -adrenérgicos,
com metodologia experimental similar, Sr. James Black recebeu o Prêmio
Nobel em Fisiologia ou Medicina de 1984.
4 Às vezes, esse tipo de antagonismo é denominado não competitivo, mas
esse termo é ambíguo e deve ser evitado nesse contexto.
5 Na formulação de Stephenson, eficácia é a recíproca da ocupação
necessária para produzir 50% da resposta máxima, logo e = 25 significa que
50% da resposta máxima ocorre com 4% de ocupação. Não existe limite
superior teórico para a eficácia.
6 Aqui usamos agora “K ” em vez de apenas “K”, porque na próxima seção
A
vamos considerar a situação na qual dois medicamentos, A e B, estão
presentes, e lá usaremos “K ” e “K ” para distinguir a constante de A B dissociação de equilíbrio dos dois fármacos.
7 A. V. Hill publicou essa equação pela primeira vez em 1909, quando ainda
era estudante de Medicina. Langmuir, um físico-químico que trabalhava
com adsorção de gases, derivou a equação de maneira independente em 1916. Posteriormente, ambos receberam prêmios Nobel. Até recentemente,
essa equação era conhecida pelos farmacologistas como a equação de
Langmuir, embora Hill mereça o crédito.
Capítulo 2
2.1 TEMA
O conhecimento dos mecanismos envolvidos nas interações fármaco-receptor é
fundamental para a farmacologia.
Para ser um fármaco efetivo, uma substância precisa:
A. Ligar-se a um alvo proteico
B. Ligar-se ao sítio alostérico na molécula-alvo
C. Obter distribuição uniforme por todo o corpo
D. Ligar-se a um alvo farmacológico com alta especi cidade
E. Obedecer à lei de ação das massas, formando um complexo fármaco-receptor irreversível
Resposta A Embora os alvos proteicos sejam, em sua maioria, proteínas (p. ex.,
receptores, enzimas, canais iônicos), alguns são direcionados para outras moléculas
biológicas, como o DNA.
Alternativa B incorreta: A maioria dos fármacos interage com o sítio do agonista
endógeno (ortostérico), porém alguns fármacos podem se ligar a um sítio alternativo
(alostérico) no receptor, que pode in uenciar a ligação do agonista.
Alternativa C incorreta: Em geral, para exercer um efeito farmacológico, as moléculas
do fármaco precisam se ligar a constituintes especí cos de células e tecidos e, portanto,
devem apresentar uma distribuição não uniforme.
Alternativa D incorreta: Ligar-se a um alvo farmacológico com alta especi cidade.
Para ser efetivo, o fármaco precisa se ligar apenas ao alvo de interesse, de modo a
minimizar os efeitos colaterais (“fora do alvo”) indesejáveis.
Alternativa E incorreta: A lei de ação das massas estabelece que a interação fármaco-
receptor é reversível, de modo que nenhum dos componentes do complexo é alterado
pela interação.
Concluir questão
2.2 TEMA
Os fármacos caracterizam-se pelo efeito farmacológico que exercem sobre
constituintes celulares.
O fator fundamental que diferencia agonistas, antagonistas e agonista parcial
é:
A. Especi cidade
B. E cácia
C. Potência
D. A nidade
E. Ocupação do receptor
Resposta A O grau de especi cidade do fármaco tem por nalidade comparar o
receptor com outros tipos de receptores. Os fármacos podem ter alta especi cidade,
independentemente de seu efeito farmacológico.
Alternativa B incorreta: E cácia.
A e cácia refere-se à capacidade de um fármaco de produzir uma resposta tecidual
funcional. Os agonistas apresentam alta e cácia, os antagonistas não têm nenhuma
e cácia e os agonistas parciais exibem e cácia reduzida.
Alternativa C incorreta: Refere-se à extensão da ocupação do receptor necessária
para produzir uma resposta completa. Tanto os agonistas quanto os antagonistas
podem ter alta potência.
Alternativa D incorreta: Refere-se ao grau com que um fármaco se liga ( rmemente)
ao receptor. Como essa característica não está relacionada com uma resposta funcional,
tanto os agonistas parciais quanto os antagonistas podem se ligar com alta a nidade.
Alternativa E incorreta: A proporção de receptores ocupados por determinada dose
do fármaco. Os agentes que se ligam com alta a nidade frequentemente apresentam
uma alta ocupação de seus receptores, porém isso não se relaciona com uma resposta
funcional.
Concluir questão
2.3 TEMA
As curvas de concentração-efeito possibilitam a visualização da resposta
biológica produzida por determinada concentração de um fármaco.
Qual das seguintes a rmativas sobre a interpretação de uma curva de
concentração-efeito é incorreta?
A. Pode ser utilizada para avaliar a ligação do fármaco a receptores de reserva
B. Pode ser utilizada para estimar a degradação enzimática do agonista
C. A concentração necessária para produzir 50% da resposta máxima (EC ) possibilita a 50
comparação entre diferentes fármacos
D. É utilizada para avaliar a resposta máxima in vitro
E. A resposta observada é diretamente proporcional à ocupação do receptor
Resposta A Os receptores de reserva são aqueles que não são ligados pelo fármaco se
não houver necessidade de ocupação total para alcançar um efeito máximo.
Alternativa B incorreta: Trata-se de uma possível limitação do ensaio, que afetaria a
concentração verdadeira do fármaco no receptor, mas que não pode ser estimada a
partir do grá co.
Alternativa C incorreta: A EC pode fornecer uma medida comparativa quantitativa 50
da potência do fármaco para fármacos com efeitos qualitativamente semelhantes.
Alternativa D incorreta: As curvas de concentração-efeito possibilitam a avaliação do
efeito máximo in vitro e a concentração necessária para produzir 50% da resposta
(comparar com as curvas de dose-resposta in vivo).
Alternativa E incorreta: A resposta observada é diretamente proporcional à ocupação
do receptor.
Esta a rmativa é incorreta, visto que a resposta máxima a um agonista frequentemente
pode ser obtida com menos de 100% de ocupação do receptor, ou seja, existem
receptores de reserva/não ligados.
Concluir questão
2.4 TEMA
Na presença do fármaco B, a curva de concentração-efeito do fármaco A é
deslocada para a direita, e a resposta máxima diminui.
A classi cação mais provável do fármaco B é:
A. O fármaco B é um agonista parcial
B. O fármaco B é um antagonista irreversível
C. O fármaco B é um agonista inverso
D. O fármaco B é um antagonista competitivo
E. O fármaco B é um modulador alostérico de a nidade positiva
Resposta A Os agonistas parciais frequentemente apresentam mudança na inclinação
da curva e redução do efeito máximo.
Alternativa B incorreta: O fármaco B é um antagonista irreversível.
O antagonista irá deslocar a curva de concentração-efeito para a direita, porém, com
alta ocupação do receptor pelo antagonista, a resposta máxima do agonista também
será diminuída.
Alternativa C incorreta: Um agonista inverso irá resultar na resposta oposta ao
agonista, ou seja, reversão da curva de concentração-efeito.
Alternativa D incorreta: A curva de concentração-efeito é deslocada para a direita,
sem nenhuma mudança na inclinação ou no efeito máximo.
Alternativa E incorreta: Um modulador de a nidade positiva aumentaria os efeitos
do agonista, causando deslocamento da curva de concentração-efeito para a esquerda,
porém mantendo a resposta máxima.
Concluir questão
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