Fármacos usados no tratamento do diabetes melito

Os principais tipos de fármacos utilizados são:

• Agentes administrados por injeção

• Insulina, nas várias formas e formulações (usada no diabetes tipos 1

e 2)

• Miméticos da incretina (p. ex., exenatida, liraglutida)

• Agentes orais (usados no diabetes tipo 2)

• Biguanidas (p. ex., metformina)

• Sulfonilureias (p. ex., tolbutamida, glibenclamida, glipizida) e

fármacos relacionados (p. ex., repaglinida, nateglinida)

• Tiazolidinedionas (p. ex., pioglitazona)

• Gliptinas (p. ex., sitagliptina)

• Inibidores do transporte da glicose (p. ex., empagliflozina).

 

Tratamento com insulina

Os efeitos da insulina e seus mecanismos de ação foram descritos

anteriormente. Aqui serão abordados os aspectos farmacocinéticos e os

efeitos adversos, ambos os quais são de suma importância na sua aplicação

terapêutica. Antigamente, a insulina para uso clínico era de origem porcina

ou bovina; porém, atualmente, ela é quase inteiramente humana (produzida

em sistemas de expressão pela tecnologia do DNA recombinante, ver

Capítulo 5). As insulinas animais eram passíveis de provocar uma resposta

imune, o que é improvável no caso das humanas recombinantes. Muito

embora a insulina recombinante seja mais consistente no que se refere à

qualidade do que as insulinas extraídas do pâncreas de animais recém-

abatidos, as doses ainda são quantificadas em termos de unidades de

atividade (ver Capítulo 8), com as quais médicos e pacientes são

familiarizados, em detrimento das unidades de massa.

■ Aspectos farmacocinéticos e preparações de insulina

A insulina é degradada no TGI e, em geral, é administrada por injeção

subcutânea, mas também intravenosa ou intramuscular em situações de

emergência. A insulina intraperitoneal pode ser utilizada em casos raros em

pacientes com diabetes, por meio de uma bomba de infusão contínua ou

diálise peritoneal ambulatorial, para aqueles com insuficiência renal em

fase terminal. Outras abordagens em potencial incluem a incorporação de

insulina em microesferas de polímero biodegradável como uma formulação

de liberação lenta, e sua encapsulação com uma lectina em uma membrana

permeável à glicose.7 Uma vez absorvida, a insulina apresenta meia-vida de

eliminação de aproximadamente 10 min. É inativada enzimaticamente no

fígado e no rim, e 10% são eliminados na urina. A ocorrência de

comprometimento renal reduz as necessidades de insulina.

Um dos principais problemas no uso da insulina consiste em evitar as

amplas flutuações observadas nas concentrações plasmáticas e,

consequentemente, na glicemia. Diferentes formulações variam em relação

ao tempo de pico de efeito e à duração da ação. A insulina solúvel produz

uma ação rápida e pouco duradoura. As preparações de ação mais

prolongadas são produzidas por precipitação da insulina com protamina ou

com zinco, formando, com isso, cristais sólidos amorfos finamente

divididos ou relativamente insolúveis, que são injetados como suspensão a

partir da qual a insulina é lentamente absorvida. Essas preparações incluem

a insulina isófana e as suspensões de insulina zíncica amorfa ou cristalina.

Estão disponíveis no mercado combinações em proporções fixas de

diferentes formulações de insulina.

Mais recentemente, as modificações de moléculas de insulina têm-se

concentrado em duas áreas diferentes: uma é a produção de moléculas com

um início de ação mais rápido para cobrir a hora das refeições, e a outra são as formulações de ação prolongada. O desenvolvimento de análogos de

ação rápida baseia-se na substituição de aminoácidos que promovem a

formação de monômeros de insulina para absorção mais rápida, enquanto

reduzem a agregação de dímeros e hexâmeros de insulina (Atkin et al.,

2015). Exemplos desses análogos incluem a insulina asparte, a insulina

lispro e a insulina glulisina, as quais envolvem diferentes trocas de

aminoácidos em posições tais como B28 e B29 na molécula de insulina.

Esses análogos atuam mais rapidamente (têm início de ação < 15 min e

alcançam, em geral, o pico de concentrações em 40 a 70 min após a

injeção), mas com uma duração menor do que a insulina natural. Essa

característica possibilita que os pacientes se injetem imediatamente antes do

início da refeição, em vez dos 30 min antes de comerem no caso da insulina

humana.

Os análogos da insulina basal ou de longa ação são concebidos com a

intenção oposta, designadamente para proporcionar um fornecimento basal

constante de insulina e mimetizar a secreção pós-absortiva fisiológica da

insulina basal. A insulina glargina, que é uma solução clara, forma um

microprecipitado no pH fisiológico no tecido subcutâneo, e a absorção é

prolongada a partir do local subcutâneo da injeção. Em contraste, a injeção

subcutânea de insulina detemir condiciona as moléculas a juntarem-se

mais avidamente, retardando, assim, a absorção para a circulação (Atkin et

al., 2015). A insulina degludeca é formada pela adição de uma cadeia

lateral de ácido graxo à insulina humana, e as moléculas resultantes juntam-

se para formar um depósito de extensos multi-hexâmeros após a injeção

subcutânea. Os monômeros da insulina degludeca dissociam-se lentamente

desse depósito, fornecendo, desse modo, uma duração de ação prolongada,

com menos de 40 horas.

São utilizados vários esquemas posológicos. Determinados pacientes

portadores de diabetes tipo 1 injetam uma combinação de insulina de curta

ação com insulina de ação intermediária 2 vezes/dia, antes do desjejum e

antes do jantar. Melhor controle da glicose no sangue pode ser alcançado

com múltiplas injeções diárias de análogos de insulina administrados com

as refeições e um análogo da insulina basal injetado 1 vez/dia

(frequentemente à noite). As bombas de insulina são utilizadas no hospital

para controlar a glicose sanguínea de modo agudo e estão também

disponíveis em um modo portátil, que oferece uma infusão subcutânea

contínua para os pacientes ambulatoriais. As mais sofisticadas controlam a

dosagem por meio de um sensor que mede continuamente a glicose do

sangue, mas ainda não são usadas rotineiramente. A solução utilizada,

aparentemente lógica, é limitada pela complexidade dos efeitos da insulina

no metabolismo intermediário (ver Tabela 32.2, Figura 32.3), os quais são

capturados de maneira imperfeita pela tecnologia existente de

monitoramento contínuo da glicose, e pelos riscos de infecção.

 

■ Efeitos adversos

O principal efeito adverso da insulina é a hipoglicemia, que é comum e, se

muito grave, pode causar danos cerebrais ou morte súbita cardíaca. No

estudo Diabetes Control and Complications Trial, mencionado

anteriormente, a terapia intensiva com o hormônio resultou em um aumento

de 3:1 nos episódios hipoglicêmicos graves em comparação com os

cuidados usuais. Em casos de hipoglicemia, ingere-se uma bebida ou um

alimento doce, ou, se o paciente estiver inconsciente, administra-se glicose

intravenosa ou glucagon intramuscular (ver boxe “Usos clínicos do

glucagon”). Uma hiperglicemia de rebote (“efeito de Somogyi”) pode

seguir-se à hipoglicemia induzida por insulina devido à liberação de hormônios contrarreguladores, como epinefrina, glucagon e

glicocorticoides. Tal fato pode causar hiperglicemia antes do desjejum após

uma crise de hipoglicemia durante o sono, a qual não é percebida e que

ocorre nas primeiras horas da manhã. Por isso, é essencial avaliar a

possibilidade de se evitar o erro de aumentar (em vez de reduzir) a dose

noturna de insulina nessa situação.

A alergia à insulina humana não é comum, muito embora possa ocorrer.

Ela pode manifestar-se sob a forma de reações locais ou sistêmicas. A

resistência à insulina como consequência da formação de anticorpos é rara.

As preocupações teóricas a respeito dos efeitos mitogênicos dos análogos

da insulina foram mencionadas anteriormente.

Usos clínicos da insulina e outros fármacos hipoglicemiantes injetáveis

 

• Os pacientes portadores de diabetes tipo 1 necessitam de tratamento com insulina a

longo prazo:

– Com frequência, combina-se uma preparação de ação intermediária (p. ex., a

insulina isófana) ou um análogo de ação prolongada (p. ex., a insulina glargina)

com uma insulina solúvel ou um análogo de curta duração (p. ex., a insulina lispro),

administrada antes das refeições

• A insulina solúvel é utilizada (via intravenosa) no tratamento de emergências

hiperglicêmicas (p. ex., a cetoacidose diabética)

• Aproximadamente um terço dos pacientes portadores de diabetes tipo 2 acaba

necessitando de tratamento com insulina

• Utiliza-se a insulina no tratamento a curto prazo de pacientes portadores de diabetes tipo

2 ou com intolerância à glicose durante eventos intercorrentes (p. ex., cirurgias, infecções,

infarto do miocárdio)

• Durante a gravidez, para o diabetes gestacional não controlado apenas com a dieta

• Tratamento de emergência da hiperpotassemia: a insulina é administrada juntamente

com a glicose com a nalidade de reduzir o K + extracelular por meio de redistribuição para

o interior das células

• Agonista do GLP-1 para o diabetes tipo 2 em adição aos agentes orais para melhorar o

controle e a perda de peso.

 

■ Biguanidas

A metformina8 (presente no lilás francês, Galega officinalis, utilizada na

medicina tradicional durante séculos para tratar o diabetes melito) é a única biguanida aplicada clinicamente no tratamento do diabetes tipo 2, para o

qual é agora um fármaco de primeira escolha.

Ações e mecanismo

O alvo ou alvos moleculares por meio dos quais as biguanidas atuam

permanecem pouco claros, mas as suas ações bioquímicas estão bem

compreendidas e incluem:

• Redução da produção da glicose hepática (gliconeogênese), que está

aumentada de maneira acentuada no diabetes tipo 2

• Aumento da captação de glicose e utilização no músculo esquelético (i.

e., reduz a insulinorresistência)

• Redução da absorção de carboidratos pelo intestino

• Aumento da oxidação de ácidos graxos

• Redução das lipoproteínas circulantes de baixa e alta densidades (LDL e

VLDL, respectivamente, ver Capítulo 24).

A redução da gliconeogênese hepática é especialmente importante. A

metformina diminui a produção de glicose hepática direta ou indiretamente

pela inibição do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial (Viollet et

al., 2012). O resultante aumento de monofosfato de adenosina (AMP) ativa

a proteinoquinase do AMP ativado (AMPK), o qual é um regulador

importante da homeostase da energia nos eucariotos (Myers et al., 2017). A

ativação do AMPK no duodeno desencadeia a liberação de GLP-1, o qual

estimula a rede vagal intestino-cérebro-fígado, que regula a produção da

glicose hepática (Duca et al., 2015). A administração crônica de

metformina altera a recirculação dos ácidos biliares e a composição do

microbioma intestinal no tipo 2, levando a uma secreção aumentada de

GLP-1 nos pacientes diabéticos (Napolitano et al., 2014).

A metformina tem meia-vida de cerca de 3 h e é eliminada de maneira

inalterada na urina.

Efeitos adversos

A metformina, ao mesmo tempo que previne a hiperglicemia, não causa

hipoglicemia, e os efeitos indesejáveis mais comuns incluem os distúrbios

gastrintestinais relacionados com a dose (p. ex., anorexia, diarreia, náuseas),

os quais são, em geral, mas nem sempre, transitórios. A ocorrência de

acidose láctica é rara, mas pode ser um efeito tóxico potencialmente fatal.

Assim, a metformina não deve ser administrada de rotina a pacientes

portadores de doença renal ou hepática, doença pulmonar hipóxica ou

choque, pois estão mais predispostos ao desenvolvimento de acidose

láctica, uma vez que apresentam redução na taxa de eliminação do fármaco

ou menor oxigenação tecidual. O medicamento também deve ser evitado

em outras situações que predisponham ao desenvolvimento de acidose

láctica, incluindo intoxicação por álcool e algumas formas de miopatia

mitocondrial que estão associadas ao diabetes melito. O uso a longo prazo

pode interferir na absorção da vitamina B12.

Uso clínico

A metformina é utilizada para tratar pacientes portadores de diabetes tipo 2.

Ela não estimula o apetite e é a primeira escolha na maioria dos pacientes

com diabetes tipo 2 que são obesos, assumindo-se que não apresentem

comprometimento das funções renal ou hepática. Pode ser combinada com

outros agentes que diminuem a glicose sanguínea se esta não estiver

controlada adequadamente. Além do diabetes tipo 2, outros usos em

potencial incluem demais síndromes que acompanham a resistência à

insulina, incluindo síndrome dos ovários policísticos, esteatose hepática não

alcoólica, diabetes gestacional e algumas formas de puberdade prematura.

■ Sulfonilureias

As sulfonilureias foram desenvolvidas após a observação casual de que um

derivado da sulfonamida (utilizado no tratamento da febre tifoide) causava

hipoglicemia. Estão disponíveis no mercado diversas formas do fármaco, e

as primeiras a serem utilizadas terapeuticamente foram a tolbutamida e a

clorpropamida. A clorpropamida tem uma ação de longa duração, e uma

fração substancial é eliminada na urina. Consequentemente, ela pode causar

hipoglicemia grave, especialmente nos pacientes idosos cuja função renal

declina de maneira inevitável, mas insidiosa (ver Capítulo 30). Provoca

rubor após o consumo de álcool, devido a um efeito semelhante ao do

dissulfiram (ver Capítulo 50), e exerce ação semelhante à do hormônio

antidiurético sobre o néfron distal, produzindo hiponatremia e intoxicação

hídrica. Williams (1994) comenta que “a clorpropamida consagrada pelo

tempo, porém idiossincrásica, já deveria ter sido abandonada”. No entanto,

a tolbutamida continua sendo útil. As assim denominadas sulfonilureias de

segunda geração (p. ex., glibenclamida e glipizida; Tabela 32.3) são mais

potentes, mas seu efeito hipoglicemiante máximo não é maior, e o controle

da glicemia não é melhor do que o obtido com a tolbutamida. Todos esses

fármacos contêm uma porção de sulfonilureia e agem do mesmo modo;

porém, distintas substituições resultam em diferenças na farmacocinética e,

portanto, na duração da ação (ver Tabela 32.3).

Mecanismo de ação

A principal ação das sulfonilureias se dá sobre as células β (ver Figura

32.1), estimulando a secreção de insulina e reduzindo, desse modo, os

níveis de glicose no plasma. Existem locais de ligação de alta afinidade para

as sulfonilureias nos canais de KATP (ver Capítulo 4) na superfície da membrana das células β; o grau de afinidade de várias delas correlaciona-se

à sua potência na estimulação da liberação de insulina. O bloqueio da ativação dos canais KATP pelas sulfonilureias causa despolarização das células β, entrada de Ca2+ e secreção de insulina. É possível comparar esse

efeito com o controle fisiológico da secreção de insulina (ver Figura 32.1).

 

Tabela 32.3 Fármacos hipoglicemiantes orais –

sulfonilureias.

 

Fármaco Potência relativa Comentários gerais b meia-vida (horas) a Duração de ação e Aspectos

farmacocinéticos

 

Parte do fármaco é Fármaco seguro; convertida no fígado menor probabilidade

em de causar hidroxitolbutamida, hipoglicemia que é pouco ativa;

Tolbutamida 1 6 a 12 (4) Pode diminuir a

parte sofre

captação de iodo pela

carboxilação a um

tireoide

composto inativo

Contraindicado na

Eliminação renal

insu ciência hepática

Parte do fármaco é

oxidada no fígado, Pode causar formando produtos hipoglicemia

 

Glibenclamida 150 18 a 24 (10) O metabólito ativo ativos, os quais são c moderadamente

eliminados na urina; acumula-se na 50% são eliminados insu ciência renal

inalterados nas fezes

Glipizida 100 16 a 24 (7) Alcança níveis Pode causar

plasmáticos máximos hipoglicemia em 1 h

Apresenta efeito

diurético

A maior parte é Apenas produtos metabolizada no inativos se acumulam

fígado a produtos na insu ciência renal

inativos, os quais são

eliminados na urina;

12% são eliminados

nas fezes

a b c Em relação à tolbutamida. Todos esses fármacos circulam altamente ligados a proteínas (90 a 95%). Denominada gliburida

nos EUA.

 

Aspectos farmacocinéticos

As sulfonilureias são bem absorvidas após a administração por via oral, e a

maioria alcança as concentrações plasmáticas máximas em 2 a 4 h, sendo

que a duração da ação varia (ver Tabela 32.3). Todas se ligam fortemente à

albumina plasmática e estão envolvidas em interações com outros fármacos

(p. ex., salicilatos e sulfonamidas) que competem por esses pontos de

ligação (ver Capítulo 9). A maior parte das sulfonilureias (ou seus

metabólitos ativos) é eliminada na urina, de modo que sua ação está

aumentada e prolongada nos idosos e nos pacientes portadores de doença

renal.

Além disso, maioria das sulfonilureias atravessa a placenta e está

presente no leite materno; portanto, seu uso está contraindicado durante a

gravidez e a lactação.

Efeitos adversos

As sulfonilureias são geralmente bem toleradas, e as ações indesejáveis são

descritas na Tabela 32.3. O efeito adverso mais comum é a hipoglicemia, a

qual pode ser grave e prolongada; a incidência é maior com os fármacos de

longa duração, como a clorpropamida e a glibenclamida, e as menores

incidências ocorrem com a tolbutamida. É melhor evitar o uso da glibenclamida no indivíduo idoso e nos pacientes que apresentam

comprometimento renal, mesmo que leve, devido ao risco de hipoglicemia.

As sulfonilureias ainda estimulam o apetite e, frequentemente, levam a um

aumento ponderal. Tal fato é uma preocupação importante em pacientes

diabéticos obesos, pois cerca de 3% deles apresentam desconforto

gastrintestinal. Podem ocorrer também erupções alérgicas, e a lesão de

medula óssea (ver Capítulo 58), embora rara, pode ser uma complicação

grave.

Durante o infarto agudo do miocárdio em pacientes diabéticos e alguns

dias depois dele, a insulina deve substituir o tratamento com sulfonilureias.

Essa substituição está associada a uma redução substancial na mortalidade a

longo prazo, embora continue sendo incerto se isso ocorre devido a um

efeito benéfico específico da insulina ou para evitar um efeito deletério das

sulfonilureias nessa situação, ou ambos. Outra questão problemática é

estabelecer se a terapia prolongada com fármacos hipoglicemiantes orais

acarreta efeitos adversos cardiovasculares. Teoricamente, o bloqueio dos

canais K ATP no coração e no tecido vascular poderia desencadear efeitos adversos, e um estudo observacional constatou um risco aumentado de

morte e de doença cardiovascular durante o seguimento, até 8 anos, em

pacientes diagnosticados com diabetes tipo 2 tratados com sulfonilureias,

em comparação com pacientes tratados com metformina (Evans et al.,

2006).

Interações medicamentosas

Diversos fármacos aumentam os efeitos hipoglicemiantes das

sulfonilureias. Foi relatado que anti-inflamatórios não esteroidais, varfarina,

alguns uricosúricos (p. ex., a sulfimpirazona), álcool, inibidores da

monoamina oxidase, alguns agentes antibacterianos (incluindo

sulfonamidas, trimetoprima e cloranfenicol) e alguns antifúngicos imidazólicos produzem hipoglicemia grave quando administrados em

conjunto com as sulfonilureias. A provável base para a maioria dessas

interações consiste na competição pelas enzimas de metabolismo, mas a

interferência na ligação com as proteínas plasmáticas ou com mecanismos

de transporte que facilitam a excreção também pode desempenhar algum

papel.

Os agentes que diminuem a ação das sulfonilureias sobre a glicemia

incluem os diuréticos tiazídicos (ver Capítulos 22 e 30) em doses elevadas e

os corticosteroides (interações farmacodinâmicas).

Uso clínico

As sulfonilureias são utilizadas para tratar o diabetes tipo 2 em seus

estágios mais iniciais; todavia, uma vez que esses fármacos requerem a

presença de células β funcionantes, eles não são úteis no tratamento do

diabetes tipo 1 ou nos estágios mais tardios do diabetes tipo 2, podendo ser

associados à metformina.

 

Outros fármacos que estimulam a secreção de insulina

Foram desenvolvidos diversos fármacos que agem da mesma maneira que

as sulfonilureias, por meio do bloqueio do receptor delas nos canais KATP nas células β pancreáticas; no entanto, tais medicamentos não apresentam a

porção sulfonilureia. Esse grupo de fármacos inclui a rapaglinida e a

nateglinida, as quais, embora muito menos potentes do que a maioria das

sulfonilureias, têm rápidos início e fim de ação, o que leva a uma curta

duração do efeito e baixo risco de hipoglicemia.9 Esses fármacos são

administrados logo após as refeições, a fim de reduzir o aumento pós-

prandial da glicemia nos pacientes portadores de diabetes tipo 2 que não são

corretamente controlados com dieta e exercício. Eles podem causar menor

ganho ponderal do que as sulfonilureias convencionais. Mais tardiamente no curso da doença, eles podem ser associados à metformina ou a outros

agentes hipoglicemiantes orais. Diferentemente da glibenclamida, esses

fármacos são relativamente seletivos para os canais KATP presentes nas

células β em detrimento dos KATP existentes no músculo liso vascular.

 

■ Tiazolidinadionas (glitazonas) | Pioglitazona

As tiazolidinadionas (ou glitazonas) foram desenvolvidas após a

observação casual de que um análogo do clofibrato, a ciglitazona, que

estava sendo estudada devido aos seus efeitos sobre os lipídios, reduziu a

glicemia de maneira inesperada. A ciglitazona provocava toxicidade

hepática, e essa classe de fármacos, apesar de um considerável sucesso

comercial, foi marcada por efeitos adversos (principalmente

cardiovasculares), retirada dos mercados regulamentares e

controvérsia.Nenhum ensaio clínico desses agentes demonstrou um efeito

benéfico na mortalidade; eles foram autorizados com base nos efeitos

estatisticamente significativos na hemoglobina A1c (um marcador

substituto do estado de diabetes melito a longo prazo) e de importância

clínica incerta. A pioglitazona é o único fármaco dessa classe que continua

tendo uso clínico; seus predecessores, rosiglitazona e troglitazona,

enfrentaram uma ação regulamentar devido ao risco aumentado de ataques

cardíacos e danos hepáticos, respectivamente (na época, uma causa célebre

e muito dispendiosa para as empresas envolvidas).

Efeitos

Os efeitos das tiazolidinadionas sobre a glicemia são de início lento, e a

ação máxima alcançada ocorre apenas com 1 a 2 meses após o início do

tratamento. Elas atuam por meio do reforço da eficácia da insulina

endógena, reduzindo, desse modo, a produção de glicose no fígado e

aumentando a sua captação no músculo.

Elas também diminuem a quantidade necessária de insulina exógena

para manter determinado nível de glicemia em aproximadamente 30%. A

redução das concentrações de glicose no sangue é acompanhada da

diminuição nas concentrações de insulina e de ácidos graxos livres. É

comum um ganho ponderal de 1 a 4 kg, que estabiliza em um período de 6 a

12 meses. Parte desse ganho ponderal é atribuível à retenção hídrica, pois

há um aumento no volume plasmático de até 500 m ℓ , com uma redução

concomitante na concentração de hemoglobina causada pela hemodiluição.

Ocorre também aumento no fluido extravascular e na deposição de gordura

no tecido subcutâneo (em contraste com a gordura visceral).

Mecanismo de ação

As tiazolidinadionas ligam-se a um receptor nuclear denominado receptor-γ

ativado por proliferadores de peroxissomo (PPAR, do inglês peroxisome

proliferator-activated receptor-γ ), o qual forma um complexo com o

receptor de retinoide X (RXR; ver Capítulo 3).10 Permanece um mistério o

fato de que a homeostasia da glicose deve responder de modo tão marcante

aos fármacos que se ligam a receptores encontrados principalmente nas

células do tecido adiposo; diante disso, foi sugerido que uma provável

explicação seria uma reestruturação do ciclo glicose-ácido graxo (Randle)

por meio da redução de ácidos graxos livres.

Efeitos adversos

Os dados de ensaios clínicos demonstraram um risco significativamente

aumentado de uma série de efeitos adversos com a pioglitazona, incluindo

insuficiência cardíaca, fraturas ósseas, edema e ganho de peso (Liao et al.,

2017). As glitazonas são atualmente utilizadas com muito menos

frequência.

Uso clínico A pioglitazona tem um efeito aditivo com outros antidiabéticos orais em

termos de efeito glicemia, e existe em comercialização um comprimido

combinado com metformina.

 

■ Inibidores da α-glicosidase

A acarbose, um inibidor da α-glicosidase intestinal, é utilizada nos

pacientes portadores de diabetes tipo 2 cuja doença é controlada de maneira

inadequada com a dieta ou sem outros agentes. Ela retarda a absorção de

carboidratos, reduzindo a elevação da glicemia pós-prandial. Os efeitos

adversos mais comuns estão relacionados com a sua ação principal e

consistem em flatulência, fezes amolecidas ou diarreia, dor abdominal e

sensação de plenitude. De modo semelhante à metformina, esse fármaco

pode ser de particular importância nos pacientes obesos portadores de

diabetes tipo 2, além de poder ser administrado em conjunto com a

metformina.

 

■ Fármacos que mimetizam as incretinas e outros

relacionados

A exenatida é uma versão sintética da exendina-4, um Galega officinalis

encontrado na saliva do monstro-de-gila (um lagarto que presumivelmente

desenvolveu essa característica como meio de capturar suas presas

provocando hipoglicemia).

Os agonistas do GLP-1 diminuem a glicose no sangue após uma

refeição ao aumentar a secreção de insulina, suprimindo a de glucagon e

atrasando o esvaziamento gástrico. Eles reduzem a ingestão de alimentos

(pelo efeito na saciedade, ver Capítulo 33) e estão associados a modesta

diminuição do peso, além de diminuírem a acumulação de gordura hepática.

Os agonistas GLP-1 são administrados por injeção subcutânea, seja 1

vez/dia (exenatida, liraglutida, lixisenatida) ou 1 vez/semana (exenatida,

albiglutida, dulaglutida de liberação prolongada). A pancreatite é rara,

mas potencialmente grave. Os agonistas GLP-1 são utilizados em pacientes

com diabetes tipo 2 em combinação com outros fármacos (metformina com

ou sem sulfonilureia, pioglitazona, insulina).

 

■ Gliptinas

As gliptinas (p. ex., sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina)

são fármacos sintéticos que inibem competitivamente a DPP-4. Desse

modo, diminuem a glicose no sangue ao potenciar as incretinas endógenas

(GLP-1 e GIP), que estimulam a secreção de insulina.

Não provocam perda ou aumento de peso e são absorvidas pelo

intestino e administradas 1 vez/dia por via oral (ou, no caso da

vildagliptina, 2 vezes/dia oralmente. São eliminadas parcialmente por

excreção renal e também são metabolizadas pelas enzimas hepáticas CYP.

Normalmente são bem toleradas com uma série de efeitos gastrintestinais

adversos leves; doença hepática, insuficiência cardíaca (particularmente

com saxagliptina ou alogliptina) e pancreatite (com uma incidência

aproximada de 0,1 a 1%) são menos comuns, mas potencialmente graves.

Também existe a preocupação de que possam atuar como potenciadores

tumorais (ver Capítulo 58). As gliptinas são utilizadas no diabetes tipo 2,

além de outros antidiabéticos orais (ver boxe “Usos clínicos dos fármacos

hipoglicemiantes orais”).

A evidência da eficácia cardiovascular ou do efeito na mortalidade é

inconsistente, sendo a liraglutida o único agente a produzir uma redução

demonstrável de efeitos adversos cardíacos importantes (Paneni e Luscher, 2017), enquanto nem a sitagliptina nem a exenatida demonstraram tais

benefícios em ensaios clínicos de grande escala.

 

■ Inibidores do transporte da glicose

Vários inibidores SGLT2 estão licenciados para utilização no diabetes tipo

2. São exemplos: canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina.

Mecanismo de ação

Os inibidores SGLT2 atuam promovendo a excreção de glicose para a urina,

reduzindo a concentração de glicose circulante. A glicosúria resultante está

associada a diurese osmótica e excreção de sal.

Efeitos

Os estudos clínicos encontraram quantidades elevadas de glicose na urina

durante períodos sustentados e um aumento associado do volume urinário.

Como a eficácia dos inibidores de SGLT2 depende de função renal e débito

urinário adequados, esses agentes têm um efeito limitado ou não têm efeito

em pacientes com doença renal crônica. Os ensaios clínicos confirmaram as

melhorias nas concentrações de glicose em jejum e pós-prandial, além de

uma redução significativa na hemoglobina glicada (Storgaard et al., 2016).

O efeito diurético osmótico e a perda calórica (pela glicose na urina)

conduzem também a uma redução na pressão arterial sistólica e no peso

corporal (Abdul-Ghani et al., 2015). Um ensaio clínico da empagliflozina

(Empa-Reg Outcome) relatou reduções substanciais nos eventos

cardiovasculares, para os quais esses efeitos hemodinâmicos provavelmente

contribuem de modo substancial (Paneni e Luscher, 2017).

Características farmacocinéticas

Os inibidores SGLT2 são absorvidos rapidamente, com um tempo para o

pico de concentração plasmática menor que 2 h. Eles têm uma forte ligação às proteínas plasmáticas (> 80%).