Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que atuam sobre os receptores de glutamato
receptor mGlu grupo 1 também contribui para o aumento na [Ca2+]i.
Esse aumento na [Ca2+]i na célula pós-sináptica ativa as
proteinoquinases, fosfolipases e óxido nítrico sintase, que agem em
conjunto com outros processos celulares para facilitar a transmissão por
intermédio dos receptores AMPA. Inicialmente, durante a fase de
indução da PLP, a fosforilação dos receptores AMPA aumenta sua
responsividade ao glutamato. Mais tarde, durante a fase de manutenção,
mais receptores AMPA são recrutados para a membrana das
terminações dendríticas pós-sinápticas, como resultado do transporte
alterado do receptor; mais tarde ainda, vários outros mediadores e vias
de sinalização são ativados, causando alterações estruturais e levando a
aumento permanente no número de contatos sinápticos.
As descrições gerais da PLP e da DLP dadas anteriormente têm a
intenção de proporcionar ao leitor leigo uma visão geral do tópico. Há
diferenças sutis nas suas formas e nos mecanismos subjacentes às
diferentes sinapses no SNC. O modo como a PLP e a DLP, em todas as
suas aparências, se relacionam com diferentes formas da memória tem
sido lentamente trabalhado (Kessels e Malinow, 2009; Connor e Wang,
2016). Assim, há esperança de que os fármacos capazes de modificar a
PLP e a DLP possam melhorar a aprendizagem e a memória.
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS RECEPTORES DE GLUTAMATO
Antagonistas e moduladores negativos
■ Antagonistas do receptor de glutamato inotrópico
Os principais tipos e exemplos de antagonistas de glutamato inotrópico são
mostrados na Tabela 39.1. Eles são seletivos para os principais tipos de receptores, porém, em geral, não para os subtipos específicos. Muitos
desses compostos, embora muito úteis como ferramentas experimentais in
vitro, são incapazes de penetrar na barreira hematencefálica; assim, não são
efetivos quando usados sistemicamente.
Os receptores NMDA, como discutido anteriormente, precisam de
glicina, bem como de NMDA, para ativá-los, de modo que o bloqueio do
ponto da glicina é a maneira alternativa de produzir antagonismo. O ácido
cinurênico e seu análogo mais potente, o ácido 7-cloro-cinurênico, agem
dessa maneira. Outro local de bloqueio é o próprio canal, em que agem
substâncias como a cetamina, a fenciclidina e a memantina. Esses agentes
são lipossolúveis e, assim, capazes de cruzar a barreira hematencefálica.
Figura 39.7 Mecanismos da potencialização a longo prazo. A. Na atividade sináptica infrequente, glutamato ativa principalmente os receptores AMPA. Há glutamato insuficiente para ativar os receptores metabotrópicos, e os canais dos receptores ácido N-metIL-D-aspártico (NMDA) estão bloqueados pelo Mg2+. B. Depois de uma salva de estímulos condicionadores, libera-se glutamato suficiente para ativar os receptores metabotrópicos, e os canais NMDA são desbloqueados pela despolarização sustentada. Os aumentos resultantes na [Ca2+] ativam várias enzimas, incluindo as seguintes:
i
O interesse no potencial terapêutico dos antagonistas do receptor de
glutamato inotrópico situa-se principalmente na redução da lesão cerebral,
logo após os acidentes vasculares encefálicos (AVE) e o traumatismo
craniano (ver Capítulo 41), bem como no tratamento da epilepsia (ver
Capítulo 46) e da doença de Alzheimer (ver Capítulo 41). Eles também
foram considerados para outras indicações, tais como dependência de
fármacos (ver Capítulo 50), esquizofrenia (ver Capítulo 47) e depressão
(ver Capítulo 48). Os ensaios com os antagonistas NMDA e com os
bloqueadores de canal, até o momento, mostraram-se desapontadores, e o
sério empecilho desses agentes é sua tendência a causar alucinações e
outras alterações (característica também da fenciclidina; ver Capítulo 49).
Apenas dois antagonistas do receptor NMDA, cetamina (anestesia,
analgesia e depressão; ver Capítulos 42, 43 e 48) e memantina (doença de
Alzheimer; ver Capítulo 41) estão em uso clínico. A cetamina é também
usada pelas suas propriedades psicoativas (ver Capítulo 49), induzindo
sensações semelhantes à experiência “fora do corpo” (indo “para o K-
hole”). É possível que os antagonistas seletivos dos receptores NMDA que
contêm a subunidade GluN2B, que é altamente permeável ao Ca2+, possam
ser eficazes no tratamento da neurodegeneração e apresentem poucos
efeitos adversos no SNC. O perampanel, um antagonista não competitivo
do receptor AMPA, foi apresentado como um fármaco antiepiléptico (ver
Capítulo 46). As prospecções para os antagonistas dos receptores de cainato
parecem promissoras – os antagonistas de GluK1 demonstraram potencial
para tratamento de dor, enxaqueca, epilepsia, AVE e ansiedade (Jane et al.,
2009).
De forma geral, as promessas antecipadas para o uso clínico dos
antagonistas ionotrópicos dos receptores de glutamato tiveram menos
sucesso que o esperado. O problema pode ser que o glutamato seja um
mediador tão onipresente e multifuncional – envolvido, pelo que parece, em
quase todos os aspectos da função cerebral – que tentar melhorar
determinada disfunção inundando o cérebro com um composto que afeta o
sistema glutamato seja, de alguma maneira, uma estratégia muito agressiva. Espera-se que a subunidade de moduladores alostéricos seletivos negativos
possa apresentar menos efeitos adversos do que as gerações anteriores de
antagonistas ortostéricos.
■ Antagonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato
Enquanto os antagonistas que discriminam entre os diferentes grupos de
receptores mGlu estão disponíveis (ver Tabela 39.2), provou-se que é mais
difícil desenvolver antagonistas seletivos para os subtipos dentro de outros
grupos. Os receptores mGlu, assim como muitos receptores acoplados à
proteína G, apresentam locais de modulação alostérica que pode ser tanto
inibitória quanto estimulatória (ver Capítulo 3). Os antagonistas ou
moduladores alostéricos negativos que atuam nos receptores mGlu do grupo
1 apresentam potencial no tratamento da síndrome do X frágil,7 vários
estados de dor, doença de Parkinson (incluindo o controle das discinesias
provocadas pela levodopa, ver Capítulo 41), neuroproteção, epilepsia e uso
abusivo de fármacos; enquanto os antagonistas ou moduladores alostéricos
negativos que atuam nos receptores mGlu do grupo 2 poderão ter papel
como potencializadores cognitivos (Nicoletti et al., 2011).
Agonistas e moduladores positivos
■ Receptores ionotrópicos de glutamato
Vários agonistas dos receptores ionotrópicos de glutamato, que foram
usados experimentalmente, são mostrados na Tabela 39.1. Pela perspectiva
clínica, o interesse está centralizado na teoria de que os moduladores
positivos dos receptores AMPA podem melhorar a memória e o
desempenho cognitivo. Os primeiros exemplos incluem ciclotiazida,
piracetam (aprovado para utilização em certas formas de epilepsia, ver
Capítulo 46) e CX-516 (Ampalex). Estes moduladores alostéricos positivos, conhecidos como ampacinas, podem agir sutilmente de formas
diferentes e aumentar a amplitude da resposta, proporcionar uma
desativação lenta e atenuar a dessensibilização das correntes mediadas pelos
receptores AMPA. Desse modo, aumentam as respostas sinápticas mediadas
pelo AMPA e melhoram a PLP, bem como a regulação da produção de
fatores de crescimento das fibras nervosas tais como o BDNF (do inglês,
brain-derived neurotrophic factor). Inicialmente, pensava-se que as
ampacinas poderiam ter um papel como potencializadores cognitivos
(nootrópicos ou “fármacos da inteligência”) e no tratamento da
esquizofrenia, da depressão, do transtorno do déficit de atenção com
hiperatividade (TDAH) e na doença de Parkinson (Lynch, 2006); no
entanto, até o momento, os ensaios clínicos foram desanimadores. Uma
ampacina recentemente desenvolvida, a CX1739, está em ensaio clínico
para o tratamento de insuficiência respiratória induzida por fármacos. A
inibição do transportador de glicina GlyT1 conduz a um aumento dos níveis
de glicina extracelular por todo o cérebro e, por meio da potenciação das
respostas mediadas pelos receptores NMDA, poderá ser benéfica no
tratamento de vários distúrbios neurológicos (Harvey e Yee, 2013).
■ Receptores metabotrópicos de glutamato
O desenvolvimento de agonistas seletivos dos receptores mGlu apresentou
bastante dificuldade; recentemente, foram criados moduladores alostéricos
positivos seletivos (Nicoletti et al., 2011). Os receptores mGlu dos grupos 2
e 3 estão localizados pré-sinapticamente nos terminais nervosos, e os
agonistas nesses receptores diminuem a liberação do glutamato. Por esse
motivo, pensou-se que os agonistas do grupo 2 mGlu e os moduladores
alostéricos positivos tivessem potencial terapêutico na diminuição da morte
das células neuronais no caso de AVE e no tratamento da epilepsia, mas, até o momento, os resultados dos ensaios clínicos foram desanimadores. Os