Rang e Dale: Farmacologia
Hormônio liberador de gonadotrofinas | Agonistas e antagonistas
O GnRH, previamente conhecido como hormônio de liberação do hormônio
luteinizante (LHRH), é um decapeptídio que controla a secreção de FSH e
LH pela adeno-hipófise. A secreção de GnRH é controlada por impulsos
neurais de outras partes do cérebro, apesar da retroalimentação negativa
pelos esteroides sexuais (Figuras 36.1 e 36.5). Os andrógenos exógenos, os
estrógenos e os progestógenos inibem a secreção de GnRH, mas apenas os
últimos exercem esse efeito em doses que não têm ações hormonais
acentuadas nos tecidos periféricos, presumidamente porque os receptores de
progesterona no trato reprodutor são raros, a menos que tenham sido
induzidos por exposição prévia ao estrógeno. O danazol é um esteroide
sintético que inibe a liberação de GnRH e, consequentemente, de
gonadotrofinas (FSH e LH). O clomifeno é um antagonista de estrógenos
que estimula a liberação de gonadotrofinas pela inibição dos efeitos da
retroalimentação negativa de estrógenos endógenos, usado para tratar a
infertilidade (ver boxe, p. 460 e Figura 36.5).
O GnRH sintético é chamado de gonadorrelina. Numerosos análogos
de GnRH, tanto agonistas como antagonistas, têm sido sintetizados.
Busserrelina, leuprorrelina, gosserrelina e nafarrelina são agonistas,
sendo este último 200 vezes mais potente que o GnRH endógeno.
Uso clínico e farmacocinética
Os agonistas de GnRH, administrados por infusão subcutânea em pulsos
para mimetizar a secreção fisiológica de GnRH, estimulam a liberação de
gonadotrofina (ver Figura 36.5) e induzem a ovulação. Eles são absorvidos
intactos após administração nasal (ver Capítulo 9). O uso contínuo, por
inalação (spray) nasal ou como preparações injetáveis, estimula a liberação de gonadotrofina transitoriamente, mas de modo paradoxal inibe a liberação
de gonadotrofinas (ver Figura 36.5) devido à infrarregulação
(dessensibilização) dos receptores de GnRH na hipófise. Os análogos de
GnRH são administrados desse modo para causar supressão gonadal em
várias condições dependentes de hormônio sexual, incluindo cânceres de
próstata e de mama, endometriose (tecido endometrial fora da cavidade
uterina) e fibrose uterina avançada. A administração contínua e não pulsátil
inibe a espermatogênese e a ovulação. Os agonistas de GnRH são usados
por especialistas no tratamento da infertilidade, não para estimular a
ovulação (que é alcançada usando-se as preparações de gonadotrofinas),
mas para suprimir a hipófise antes da administração de FSH e hCG.
Figura 36.5 Regulação da liberação de gonadotrofinas (hormônio foliculoestimulante
[FSH] e hormônio luteinizante [LH]) pela adeno-hipófise. GnRHR, receptor do hormônio liberador de gonadotrofina.