Rang e Dale: Farmacologia
Excitotoxicidade
a As alterações com agregados proteicos são, com frequência, conhecidas coletivamente como amiloidoses e afetam outros
órgãos além do cérebro.
Dobramentos proteicos errados
• Muitas doenças neurodegenerativas crônicas envolvem os dobramentos errôneos
(misfoldings) de formas normais ou mutadas de proteínas siológicas. Os exemplos
incluem DA, DP, ELA e muitas doenças menos comuns
• As proteínas com dobramentos proteicos errados são normalmente removidas por
intermédio das vias de degradação intracelular, o que pode estar alterado nas doenças
neurodegenerativas
• As proteínas com dobramentos proteicos errados tendem a agregar-se, inicialmente como
oligômeros solúveis e posteriormente como grandes agregados insolúveis que se
acumulam intracelular ou extracelularmente como depósitos microscópicos, que são
estáveis e resistentes à proteólise
• As proteínas com dobramentos proteicos errados com frequência apresentam resíduos
hidrofóbicos super ciais que promovem a agregação e a associação às membranas
• Os mecanismos responsáveis pela morte neuronal são obscuros, porém há evidências de
que tanto os agregados solúveis quanto os depósitos microscópicos podem ser
neurotóxicos.
EXCITOTOXICIDADE
Apesar de seu papel onipresente como neurotransmissor, o glutamato é
altamente tóxico para os neurônios, fenômeno denominado excitotoxicidade
(ver Capítulo 39). A baixa concentração de glutamato aplicada aos
neurônios em cultura destrói as células, e o achado nos anos 1970 de que o glutamato administrado oralmente produz neurodegeneração in vivo causou
alarme considerável por causa do uso generalizado do glutamato como
aditivo para “reforço do gosto” dos alimentos. A “síndrome do restaurante
chinês” – um ataque agudo de rigidez de nuca e dor torácica – é bem
conhecida, porém, até hoje, a possibilidade de neurotoxicidade mais séria é
apenas hipotética.
A injeção local de ácido caínico, um agonista do receptor de glutamato,
é usada experimentalmente para produzir lesões neurotóxicas. Ela age pela
excitação dos neurônios locais liberadores de glutamato e pela liberação de
glutamato e, atuando nos receptores NMDA e também nos receptores
metabotrópicos (ver Capítulo 39), leva à morte neuronal.
A sobrecarga de cálcio é fator essencial na neurotoxicidade. Os
mecanismos pelos quais isso ocorre e leva à morte celular são os seguintes
(ver também Figura 41.2):
• O glutamato ativa os receptores NMDA, AMPA e metabotrópicos
(locais 1, 2 e 3 na Figura 41.2). A ativação dos receptores AMPA
despolariza a célula, que remove o bloqueio pelo Mg2+ dos canais
NMDA (ver Capítulo 39), permitindo a entrada de Ca2+. A
despolarização também abre os canais de cálcio dependentes de
voltagem (local 4). Os receptores metabotrópicos provocam a liberação
do Ca2+ intracelular a partir do retículo endoplasmático. A entrada de
Na+ contribui ainda mais para a entrada de Ca2+, estimulando a troca
Ca2+/Na+ (local 5). A despolarização inibe ou reverte a captação de
glutamato (local 6), aumentando, assim, a concentração extracelular de
glutamato
• Os mecanismos que normalmente regulam o aumento na concentração
do Ca2+ citosólico livre incluem o efluxo pela bomba de Ca2+ (local 7) e,
indiretamente, pela bomba de Na+ (local 8)
• 2+ A mitocôndria e o retículo endoplasmático agem como ralos capacitores
para o Ca e costumam manter a [Ca2+]i sob controle. Sobrecarregar os
depósitos mitocondriais além de certo ponto, entretanto, atrapalha a
função mitocondrial, reduzindo a síntese de ATP e diminuindo, assim, a
energia disponível para as bombas de membrana e para o acúmulo de
Ca2+ pelo retículo endoplasmático. A formação de espécies reativas de
oxigênio (ERO) também é aumentada. Isso representa o ponto de perigo
em que a retroalimentação positiva exagera o processo
• A [Ca2+]i elevada afeta muitos processos; os principais, relevantes para a
neurotoxicidade, são:
– Aumento da liberação de glutamato nos terminais nervosos
– Ativação das proteases (calpaínas) e lipases, causando lesão da
membrana
– Ativação da NO sintase; embora baixas concentrações de óxido
nítrico sejam neuroprotetoras, concentrações elevadas, na presença
de ERO, geram o peroxinitrito e os radicais hidroxila livres, que
lesam muitas biomoléculas importantes, incluindo os lipídios da
membrana, as proteínas e o DNA
– Incremento da liberação de ácido araquidônico, que aumenta a
produção de radicais livres e mediadores inflamatórios, e também
inibe a captação de glutamato (local 6).
O glutamato e o Ca2+ são indiscutivelmente os dois sinais químicos mais
presentes, extracelular e intracelularmente, respectivamente, subjacentes à
função cerebral; portanto, é desconcertante que tal estrago citotóxico possa
ser desencadeado quando eles saem de controle. Ambos estão estocados em
quantidades perigosas nas organelas subcelulares, como granadas de mão
em uma loja de munição. A defesa contra a excitotoxicidade é claramente
essencial para que o cérebro tenha alguma possibilidade de se manter vivo. O metabolismo energético mitocondrial oferece uma linha de defesa (p.
518), e o comprometimento da função mitocondrial, tornando os neurônios
vulneráveis à lesão excitotóxica, pode ser um fator em várias patologias
neurodegenerativas, incluindo a DP. Além disso, a lesão na função
mitocondrial pode levar à liberação de citocromo C, que é um importante
iniciador de apoptose.
O papel da excitotoxicidade na lesão cerebral isquêmica está bem
estabelecido (p. 518), e também se acredita que seja um fator nas outras
doenças neurodegenerativas, como as abordadas adiante.
▼ Há vários exemplos de patologias neurodegenerativas causadas por
toxinas ambientais que agem como agonistas nos receptores de
glutamato. O ácido domoico é um análogo do glutamato produzido por
mexilhões, que foi identificado como a causa de deterioração epidêmica
neurológica e mental grave em um grupo das Terras Novas, em 1987.
Na ilha de Guam, uma síndrome combinando as características de
demência, paralisia e DP foi relacionada com o aminoácido
excitotóxico, β-metilamina-alanina, nas sementes de uma planta local.
Desencorajar o consumo dessas sementes eliminou a doença quase por
completo.
Infelizmente, demonstraram muito pouco sucesso os esforços intensos,
com base nos mecanismos descritos anteriormente, para procurar
fármacos eficazes para ampla gama de alterações neurodegenerativas,
nas quais acredita-se que a excitotoxicidade desempenhe um papel
importante. O riluzol retarda, em certo nível, a deterioração dos
pacientes com ELA (p. 528). Seu mecanismo de ação preciso não está
definido. A memantina, um composto inicialmente descrito há 40 anos,
é antagonista fraco do receptor NMDA que promove pequena melhora
dos casos moderados a graves de DA.