Rang e Dale: Farmacologia
Aminoglicosídios
▼ Aspectos farmacocinéticos.Administrado por via oral, o
cloranfenicol é absorvido rápida e completamente, alcançando
concentração máxima no plasma após 2 horas. Também pode ser
administrado por via parenteral. O fármaco apresenta ampla distribuição
nos tecidos e líquidos corporais, incluindo o LCR; a meia-vida é de
aproximadamente 2 horas. Cerca de 10% do cloranfenicol é excretado,
inalterado, pela urina, e o restante é inativado no fígado.
Efeitos adversos.O principal efeito adverso do cloranfenicol é a
depressão medular grave idiossincrática, que resulta em pancitopenia
(diminuição global dos elementos celulares do sangue) – um efeito que,
embora raro, pode ocorrer mesmo com dosagens baixas em alguns
pacientes. O cloranfenicol deve ser utilizado com muito cuidado em
recém-nascidos, com o monitoramento das concentrações no plasma,
uma vez que a inativação ou excreção inadequadas do fármaco podem
resultar na “síndrome do bebê cinzento” – vômitos, diarreia, flacidez,
baixa temperatura e cor acinzentada –, resultando em uma taxa de 40%
de mortalidade. Podem surgir reações de hipersensibilidade, bem como
distúrbios GI, na sequência da alteração da flora microbiana intestinal.
AMINOGLICOSÍDIOS
Os aminoglicosídios são um grupo de antibióticos com uma estrutura
química complexa; são semelhantes entre si na atividade antimicrobiana,
nas características farmacocinéticas e na toxicidade. Os agentes principais
são gentamicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina e neomicina.
■ Mecanismo de ação
Os aminoglicosídios inibem a síntese das proteínas bacterianas (ver
Capítulo 51). Existem vários locais de ação. A penetração através da membrana celular da bactéria depende parcialmente do transporte ativo,
dependente de oxigênio, por um sistema transportador de poliaminas (que,
por acaso, é bloqueado pelo cloranfenicol), e tem ação mínima contra
microrganismos anaeróbios. O efeito dos aminoglicosídios é bactericida,
sendo realçado por agentes que interferem na síntese da parede celular (p.
ex., penicilinas).
■ Resistência
A resistência aos aminoglicosídios vem se tornando um problema. A
resistência ocorre por intermédio de vários mecanismos diferentes, e o mais
importante é a inativação por enzimas microbianas, das quais se conhecem
nove ou mais. A amicacina foi considerada um substrato fraco para essas
enzimas, mas alguns microrganismos também podem inativar esse agente.
A resistência como resultado da falta de penetração pode ser compensada
pelo uso concomitante de penicilina e/ou vancomicina, à custa do risco de
aumento de efeitos adversos graves.
Tabela 52.1 Algumas bactérias patogênicas clinicamente
significativas.
Gênero Morfologia Espécie Doença
Gram-negativo
Bordetella Cocos B. pertussis Coqueluche
Brucelose (bovinos e
Brucella Coco-bacilos B. abortus
humanos)
Campylobacter Espirilos C. jejuni Intoxicação alimentar
Escherichia Bacilos E. coli Septicemia, infecções de
feridas, ITU
Infecção aguda do sistema
Haemophilus Bacilos H. in uenzae
respiratório, meningite
Úlcera péptica, câncer
Helicobacter Bacilo móvel H. pylori
gástrico
Klebsiella Bacilos encapsulados K. pneumoniae Pneumonia, septicemia
Legionella Bacilos agelados L. pneumophila Doença do legionário
Neisseria Diplococos N. gonorrhoeae Gonorreia
Septicemia, infecções
Pseudomonas Bacilos agelados P. aeruginosa
respiratórias, ITU
Infecções transmitidas por
Rickettsia Coco lamentoso Várias espécies
carrapatos e insetos
Salmonella Bacilos móveis S. typhimurium Intoxicação alimentar
Shigella Bacilos S. dysenteriae Disenteria bacilar
Yersinia Bacilos Y. pestis Peste bubônica
Vibrio Bacilos agelados V. cholerae Cólera
Gram-positivo
Bacillus Bacilos em cadeia B. anthrax Antraz
Clostridium Bacilos C. tetani Tétano
Corynebacterium Bacilo C. diphtheriae Difteria
Mycobacterium Bacilos M. tuberculosis Tuberculose
M. leprae Hanseníase
Staphylococcus Cocos em cacho S. aureus Infecções de feridas,
furúnculos, septicemia
Streptococcus Diplococos S. pneumoniae Pneumonia, meningite
Escarlatina, febre reumática,
Cocos em cadeia S. pyogenes
celulite
Outros
Doenças oftalmológicas,
Chlamydia Gram “não de nido” C. trachomatis
infertilidade
Treponema Bacilo espiralado agelado T. pallidum Sí lis
ITU, infecção do trato urinário.
■ Espectro antibacteriano
Os aminoglicosídios mostram-se efetivos contra muitos microrganismos
gram-negativos e alguns gram-positivos. São amplamente utilizados contra
microrganismos entéricos gram-negativos e septicemia. Podem ser
combinados com uma penicilina nas infecções causadas por estreptococos,
por Listeria spp. e P. aeruginosa (Tabela 52.1). A gentamicina é o
aminoglicosídio mais utilizado, embora a tobramicina seja a eleita em caso
de infecções por P. aeruginosa. A amicacina tem um espectro
antimicrobiano mais amplo e pode ser eficaz em infecções por
microrganismos resistentes à gentamicina e à tobramicina.
▼ Aspectos farmacocinéticos.Devido à sua carga positiva, os
aminoglicosídios são altamente polarizados. Não são absorvidos pelo
trato gastrintestinal e, em geral, são administrados por via intramuscular
ou intravenosa. Os aminoglicosídios atravessam a placenta, mas não a
barreira hematencefálica, embora seja possível atingir elevadas
concentrações nos líquidos articulares e pleurais. A meia-vida
plasmática é de 2 a 3 horas. A eliminação ocorre totalmente por meio de
filtração glomerular nos rins, sendo que 50 a 60% da dose é excretada
inalterada após 24 horas. Se a função renal estiver comprometida, a
acumulação ocorre rapidamente, resultando em aumento desses efeitos
tóxicos (p. ex., ototoxicidade e nefrotoxicidade), os quais estão
relacionados com a dosagem.
Tabela 52.2 Resumo de antibacterianos e seus
mecanismos de ação. (Continuação)
Família Exemplos Microrganismo-alvo típico Alvo celular
Sulfadiazina, sulfametoxazol Síntese ou ação bacteriana
Sulfonamidas (usado em conjunto com a T. gondii, P. jirovecii do folato. Geralmente
trimetoprima) bacteriostáticas
Betalactâmicos Em geral, principalmente Síntese do
PENICILINAS
espécies de gram-positivos; peptidoglicano/membrana
Benzilpenicilina,
algumas espécies de gram- ou parede celular bacteriana
fenoximetilpenicilina
negativos Geralmente bactericidas
Penicilinas resistentes às
Usadas para infecções
penicilinases Flucloxacilina,
esta locócicas
temocilina
Um amplo espectro de
Penicilinas de amplo espectro
espécies de gram-positivos e
Amoxicilina, ampicilina
gram-negativos
Penicilinas ativas contra
Pseudomonas Piperacilina, Algumas espécies de gram-ticarcilina (usadas com negativos, especialmente P. inibidores das aeruginosa betalactamases)
MECILINAM Pivmecilinam Principalmente espécies de
gram-negativos
CEFALOSPORINAS Cefaclor, cefadroxila, cefalexina,
Amplo espectro de atividade
ce xima, cefotaxima,
contra espécies de gram-
cefradina, ceftarolina,
negativos de gram-positivos
ceftazidima, ceftriaxona,
cefuroxima
CARBAPENÊMICOS Muitas espécies de gram-Ertapeném, imipeném, negativos e positivos. Alguns meropeném anaeróbios
MONOBACTÂMICOS
Aeróbios gram-negativos
Aztreonam
Vancomicina, teicoplanina,
Muitas espécies de gram-
Glicopeptídios telavancina, daptomicina (na
positivos. Incluindo MRSA
verdade um lipopeptídio)
Muitas espécies de gram-
Ácidos fosfônicos Fosfomicina positivos e gram-negativos.
Tratamento da ITU
Estrutura da membrana
Polimixinas Colistimetato, polimixina B Espécies de gram-negativos
celular externa da bactéria
Demeclociclina, doxiciclina, Síntese proteica das
Atividade de amplo espectro
limeciclina, minociclina, bactérias (múltiplos
Tetraciclinas contra espécies de gram-
oxitetraciclina, tetraciclina, mecanismos inibidos
negativos e gram-positivos
tigeciclina incluindo iniciação,
transpeptidação e
Amicacina, gentamicina, Muitas espécies de gram-
translocação; ver texto).
Aminoglicosídios neomicina, estreptomicina, negativos, algumas espécies
Geralmente bacteriostáticos
tobramicina de gram-positivos
Azitromicina, claritromicina,
Macrolídios Semelhante à penicilina
eritromicina, telitromicina
Oxazolidinonas Linezolida Espécies de gram-positivos,
incluindo MRSA
Espécies de gram-positivos.
Lincosamidas Clindamicina
Muitos anaeróbios
Atividade de amplo espectro
Anfenicóis Cloranfenicol contra espécies de gram-
negativos e gram-positivos
Estreptograminas Quinupristina, dalfopristina Espécies de gram-positivos
Espectro estreito. Espécies de
Esteroides Ácido fusídico
gram-positivos
Cipro oxacino, levo oxacino,
moxi oxacino, ácido Espécies de gram-negativos e
Quinolonas
nalidíxico, nor oxacino, gram-positivos o oxacino
Síntese, estrutura ou
Macrocíclicos Fidaxomicina replicação do DNA difficile Usada para tratar Clostridium
bacteriano. Geralmente
Ansamicinas Rifaximina Diarreia do viajante bacteriostáticos
Tratamento do C. difficile e
Nitroimidazóis Metronidazol e tinidazol
outras infecções
Nitrofuranos Nitrofurantoína ITU por gram-negativos
Bedaquilina, capreomicina,
clofazimina, ciclosserina,
delamanida, dapsona, Mais usados apenas para Vários mecanismos não
Antimicobacterianos
etambutol, isoniazida, infecções micobacterianas relacionados (ver texto) pirazinamida, rifabutina,
rifampicinaa
Profármaco do formaldeído
Outros Metenamina ITU por gram-negativos
(bacteriostático)
Misturas de fármacos (p. ex., co uampicil – ucloxacilina com ampicilina) não são mostradas. aEstes fármacos são
frequentemente usados em combinação. MRSA, Staphylococcus aureus meticilino-resistentes; ITU, infecção do trato urinário.
Efeitos adversos.Podem ocorrer efeitos tóxicos graves e relacionados
com a dosagem, à medida que o tratamento for avançando. Os maiores
riscos são ototoxicidade e nefrotoxicidade.
A ototoxicidade envolve lesões progressivas, e até mesmo destruição,
das células sensoriais na cóclea e no órgão vestibular do ouvido. Os
resultados, normalmente irreversíveis, podem incluir vertigens, ataxia e
perda de equilíbrio no caso de lesões vestibulares, e distúrbios auditivos
ou surdez no caso de lesões na cóclea. Qualquer aminoglicosídio pode
produzir ambos os tipos de efeitos, porém é mais provável que a
estreptomicina e a gentamicina interfiram na função vestibular e que a
neomicina e a amicacina afetem majoritariamente a audição. A
ototoxicidade é potencializada pelo uso concomitante de outros
fármacos ototóxicos (p. ex., diuréticos de alça; ver Capítulo 30), e a
suscetibilidade é geneticamente determinada por meio do DNA
mitocondrial (ver Capítulo 12).
A nefrotoxicidade consiste em lesões nos túbulos renais, e pode ser
necessária a realização de diálise, embora a função geralmente se
recupere caso a administração seja suspensa assim que a toxicidade
renal for detectada. É mais provável que a nefroxicidade ocorra em
pacientes com doenças renais preexistentes ou em condições em que o
volume de urina esteja diminuído e o uso concomitante de outros
agentes nefrotóxicos aumente o risco (p. ex., cefalosporinas de primeira
geração, vancomicina). Uma vez que a eliminação ocorre praticamente
por via renal, essa ação nefrotóxica pode comprometer a própria
excreção e, assim, desenvolver-se um ciclo vicioso. As concentrações