Rang e Dale: Farmacologia
Doadores/precursores de óxido nítrico
Os nitrovasodilatadores vêm sendo usados terapeuticamente por mais de um
século. O modo de ação em comum desses fármacos consiste em serem
fontes de NO (ver Capítulos 22 e 23). Existe interesse no potencial de
seletividade dos nitrovasodilatadores; por exemplo, o trinitrato de glicerila
é mais potente na musculatura lisa vascular do que sobre as plaquetas,
enquanto a SNOG (p. 265) inibe seletivamente a agregação plaquetária.
Demonstrou-se recentemente que os íons de nitrato inorgânico da dieta
(contidos no suco de beterraba) reduzem agudamente a pressão arterial em
paralelo com um aumento na concentração plasmática de nitrito e melhora
da função plaquetária e endotelial. A interrupção da conversão
enterossalivar do nitrato em nitrito previne o aumento do nitrito plasmático,
bloqueia a queda da pressão arterial e elimina o efeito inibitório sobre a
agregação plaquetária (ver revisão de Lidder e Webb, 2013).
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE ÓXIDO NÍTRICO
▼ Os fármacos podem inibir a síntese ou a ação do NO por meio de
vários mecanismos. Determinados análogos da arginina competem com
a arginina pela NOS. Vários desses compostos, por exemplo, a NG-
monometil-L-arginina (L-NMMA) e o NG-nitro-L-arginina metil-éster
(L-NAME), mostraram ser de grande valor como ferramentas
experimentais. Um desses compostos endógenos, a ADMA (ver
anteriormente), é aproximadamente equipotente à L-NMMA. Ela está
presente no plasma humano e é eliminada na urina. Sua concentração
plasmática correlaciona-se com a mortalidade vascular em pacientes
submetidos à hemodiálise por insuficiência renal crônica, e está
aumentada em indivíduos com hipercolesterolemia, possivelmente por
via de alterações na expressão gênica em vez de inibição direta (Caplin
e Leiper, 2012). Além da eliminação urinária, a ADMA é também
eliminada por metabolização, dando origem a uma mistura de citrulina e
metilamina pela dimetilarginina dimetilamino hidrolase (DDAH), uma
enzima que ocorre em duas isoformas, cada uma com um resíduo
cisteína no local ativo, o qual está sujeito à regulação por nitrosilação. A
inibição da DDAH pelo NO causa inibição em feedback da via L-
arginina/NO, uma vez que permite acúmulo de ADMA no citoplasma.
Inversamente, a ativação da DDAH poderia potencializar a via L-
arginina/NO; ver Figura 21.4.
A infusão do inibidor não seletivo da NOS, L-NMMA, na artéria
braquial causa vasoconstrição local (Figura 21.5), devido à inibição da
produção basal de NO no braço infundido, provavelmente em parte pela
inibição da NOS1 nas fibras nervosas autonômicas (Seddon et al.,
2008). Uma contribuição da NOS3 derivada do NO para o tônus
vasodilatador basal também é possível, uma vez que os camundongos
knock-out para NOS3 são hipertensos, como mencionado anteriormente
(p. 264). O L-NMMA intravenoso causa vasoconstrição nos vasos de
resistência renal, mesentérica, cerebral e músculo estriado, aumenta a
pressão arterial e causa bradicardia reflexa.
Figura 21.4 Controle da síntese de NO por meio da dimetilarginina assimétrica
(ADMA). DDAH, dimetilarginina dimetilamino hidrolase; NO, óxido nítrico; NOS, óxido nítrico sintase.
Figura 21.5 O fluxo sanguíneo basal no antebraço humano é influenciado pela
biossíntese de óxido nítrico (NO). O fluxo sanguíneo do antebraço está expresso em termos de porcentagem do fluxo no braço controle, não canulado (que não sofre alteração). A infusão do isômero D do análogo de arginina G N-monometil-L-arginina (D-NMA) não tem efeito, enquanto o isômero L (L-NMA) causa vasoconstrição. A L-arginina (L-Arg) acelera a recuperação dessa vasoconstrição (linha tracejada). (De Vallance, P., Bhagat, K., MacAllister, R. et al., 1989. Lancet ii, 997-1000.)
Existe interesse terapêutico nos inibidores seletivos das diferentes
isoformas da NOS. Já foram descritos inibidores seletivos da NOS2
versus inibidores das enzimas constitutivas (p. ex., N-iminoetil-L-
lisina), e eles têm potencial para o tratamento de inflamações e outras
situações nas quais a NOS2 está envolvida (p. ex., asma). O 7-
nitroindazol inibe seletivamente a NOS1, mas o mecanismo de tal
seletividade é incerto. A S-metil-L-tiocitrulina é um inibidor potente e