Rang e Dale: Farmacologia
Especificidade dos fármacos
receptora (o β1-adrenérgico, ver Capítulo 15), que atua como um local de reconhecimento para a epinefrina e outras catecolaminas. Quando a
epinefrina se liga ao receptor, inicia-se uma série de reações (ver Capítulo
3) que provocam aumento da força e da frequência dos batimentos
cardíacos. Na ausência da epinefrina, o receptor no geral permanece
funcionalmente silencioso. Esse fato ocorre com a maioria dos receptores
para mediadores endógenos (hormônios, neurotransmissores, citocinas etc.),
embora, atualmente, existam exemplos (ver Capítulo 3) de receptores que
são “constitutivamente ativos” – ou seja, que exercem influência
controladora mesmo quando não há nenhum mediador químico presente (p.
14).
Existe uma diferença importante entre agonistas, que “ativam” os
receptores, e antagonistas, que se combinam com o mesmo ponto sem
causar ativação e bloqueiam o efeito dos agonistas sobre aquele receptor. A
distinção entre agonistas e antagonistas existe somente para receptores
farmacológicos; não seria apropriado empregarmos o termo “agonista” para
as outras classes de alvos farmacológicos anteriormente descritas.
As características e a nomenclatura aceita dos receptores
farmacológicos estão descritas em Neubig et al. (2003). As origens do
conceito de receptor e sua significância farmacológica são discutidas em
Rang (2006).
ESPECIFICIDADE DOS FÁRMACOS
Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científico,
precisa agir de modo seletivo sobre células e tecidos específicos. Em outras
palavras, precisa exibir alto grau de especificidade pelo ponto de ligação.
De modo inverso, as proteínas que funcionam como alvos de fármacos costumam mostrar alto grau de especificidade pelo ligante; elas se ligam
apenas às moléculas de um tipo específico.
Esses princípios relativos ao ponto de ligação e à especificidade do
ligante podem ser claramente reconhecidos nas ações de um mediador
como, por exemplo, a angiotensina (ver Capítulo 23). Esse peptídio atua
vigorosamente sobre o músculo liso vascular e o túbulo renal, mas tem
muito pouco efeito sobre outros tipos de músculo liso ou sobre o epitélio
intestinal. Outros mediadores afetam um espectro completamente diferente
de células e tecidos, sendo que, em cada caso, o padrão reflete o tipo de
expressão específico dos receptores proteicos para os diversos mediadores.
Uma pequena alteração química, como, por exemplo, a conversão da forma
L de um dos aminoácidos da angiotensina para a forma D, ou a remoção de
um aminoácido da cadeia, é capaz de inativar a molécula inteira, porque o
receptor não consegue ligar-se à forma alterada. A especificidade
complementar dos ligantes e pontos de ligação, que dá origem à
propriedade das proteínas de reconhecerem de modo preciso as moléculas, é
fundamental para explicar muitos dos fenômenos da farmacologia. Não é
exagero dizer que a capacidade das proteínas de interagir de maneira
altamente seletiva com outras moléculas – inclusive com outras proteínas –
é a base das máquinas vivas. Sua relevância para o entendimento da ação
dos fármacos será tema recorrente neste livro.
Por fim, é preciso enfatizar que nenhum fármaco age com
especificidade total. Assim, os antidepressivos tricíclicos (ver Capítulo 48)
atuam bloqueando os transportadores de monoaminas, mas são famosos por
produzirem efeitos colaterais (p. ex., boca seca) relacionados com sua
capacidade de bloquear diversos receptores. Em geral, quanto menor a
potência de um fármaco e maior a dose necessária, maior a probabilidade de
que outros pontos de ação, diferentes do local primário, ganhem importância. Em termos clínicos, esse fato está frequentemente associado